靶向怎么治療肺癌
肺癌是一種非??膳碌募膊。敲茨阒婪伟┮绾沃委焼?下面是學(xué)習(xí)啦小編為大家精心挑選的靶向治療肺癌,希望對(duì)大家有所幫助。
靶向治療肺癌
放化療的方法像是“蒙著眼睛打靶”,命中率低。而靶向藥物的出現(xiàn),則大大提高了治療的精確度及有效性。靶向治療的前提是要找到正確靶點(diǎn),一旦明確了致癌的分子靶點(diǎn),人體內(nèi)的癌細(xì)胞就好像是帶有標(biāo)志的目標(biāo),更容易被狙擊手找到,一槍斃命。
比如融合基因EML4-ALK就是偶然發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新靶點(diǎn),更重要的是,在非小細(xì)胞肺癌中,這個(gè)融合位點(diǎn)的出現(xiàn)率高達(dá)3%—5%。攻克此位點(diǎn),將會(huì)給肺癌靶向治療帶來(lái)突破性進(jìn)展。美好前景促使科學(xué)家們致力于研究專門(mén)針對(duì)此靶點(diǎn)的ALK抑制劑。不過(guò),因?yàn)榉肿影悬c(diǎn)眾多,有的在癌細(xì)胞上,有的在其信號(hào)傳導(dǎo)通路上,研究者需要先明確這個(gè)靶點(diǎn)和“癌”的關(guān)系,然后才能尋求最合適的方法抑制它。就好像要攻克一個(gè)大部隊(duì),除了直面敵軍,切斷食物供給、通訊線路都是有效的辦法。治療最終的目的是打擊癌細(xì)胞,又讓正常的細(xì)胞不受傷害。
目前靶向治療已經(jīng)成為治療晚期肺癌的熱點(diǎn),非小細(xì)胞肺癌的任何階段患者,只要明確了致癌靶點(diǎn),靶向治療都是首選的治療方案,因?yàn)樗容^精準(zhǔn)地作用于腫瘤細(xì)胞,對(duì)正常細(xì)胞影響少,毒性和不良反應(yīng)之小也都是放化療所無(wú)可比擬的。因此為了更好的治療,我們需要更好的基因篩選方法,更多的肺癌致病基因和靶向藥物有待繼續(xù)發(fā)現(xiàn)。
與肺癌抗?fàn)幍穆泛荛L(zhǎng),走得也很艱難,說(shuō)短時(shí)間內(nèi)完全消滅它,顯然太過(guò)狂妄。但是通過(guò)這些行動(dòng)和努力,至少讓我們?cè)谟邢薜臅r(shí)間里,可以得到更多拯救健康,延長(zhǎng)生命的機(jī)會(huì)。
肺癌的早期診斷
肺癌的早期診斷目前沒(méi)有較為穩(wěn)妥的技術(shù),常規(guī)體檢的胸片對(duì)于發(fā)現(xiàn)肺癌無(wú)太大助益。國(guó)內(nèi)外目前認(rèn)可的是對(duì)高危患者使用低劑量CT,高危患者的定義:55歲以上,每年抽煙≥30包。低劑量CT篩查出較小的結(jié)節(jié)也不一定都是肺癌,而且CT還存在一定的輻射性,且成本較高,不適合作為普篩手段。而且低劑量CT篩查具有一定的假陽(yáng)性,如果很小的結(jié)節(jié)在每一年的檢查中沒(méi)有大小變化,一般傾向于觀察。
未來(lái)如果可以把分子檢查手段,如腫瘤標(biāo)志物、血液循環(huán)腫瘤DNA,循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)和低劑量CT結(jié)合起來(lái),可能有望提供肺癌早期診斷的檢出率、敏感性和特異性。
癌度請(qǐng)您看下圖:國(guó)內(nèi)外幾個(gè)大型的臨床試驗(yàn),使用的都是低劑量CT,這些試驗(yàn)入組了幾萬(wàn)名受檢者,連續(xù)跟蹤很多年,可以看出來(lái)篩查出的早期肺癌比例約在1%以下,而且I期肺癌比例很高,都在60%以上,I期沒(méi)有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的肺癌治愈率是非常高的。因此癌度提醒您,如屬于高危人群,確實(shí)感覺(jué)不適就做個(gè)CT吧,胸片不大管用。
肺腺癌常見(jiàn)的靶向藥物
EGFR基因突變?cè)诜蜗侔├镱l率較高,非亞裔的頻率是10-20%,而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右,也有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)說(shuō)50%,這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因,頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細(xì)胞癌里偶爾出現(xiàn),沒(méi)有特別高的頻率,因此鱗癌患者謹(jǐn)慎盲試EGFR靶點(diǎn)的靶向藥物,最好做基因檢測(cè)確定突變情況。
EGFR基因90%以上的突變發(fā)生在19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子的L858R。這兩種突變位點(diǎn)適用于第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺?。19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見(jiàn)突變,如L861Q,G719X,S768I等,這些突變位點(diǎn)適合使用第二代靶向藥物阿法替尼,即不可逆的EGFR和HER2雙重抑制劑。雖然有臨床研究表明,阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應(yīng)率,但是副作用較大,目前阿法替尼優(yōu)勢(shì)還是在EGFR的罕見(jiàn)突變位點(diǎn),或Her2突變導(dǎo)致的耐藥。
一般而言靶向藥物總是存在耐藥的問(wèn)題,一代EGFR靶點(diǎn)藥物耐藥的主要原因是EGFR基因的二次突變,即產(chǎn)生了T790M突變,頻率為50-65%,存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼(AZD9291),臨床階段的靶向藥物還有Rociletinib(CO-1686)。當(dāng)然奧希替尼也會(huì)耐藥,耐藥的原因可能是EGFR基因的C797S突變,或者Her2,或者c-MET擴(kuò)增等。C797S突變?nèi)绻蚑790M突變?cè)谕粭l染色體則稱為順勢(shì)構(gòu)型,目前沒(méi)有靶向藥物,如果C797S和T790M在不同的染色體上,即反式構(gòu)型,則可以使用一代和三代靶向藥物聯(lián)合來(lái)治療。
存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR患者,現(xiàn)有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進(jìn)行放療,全腦放療僅有一次機(jī)會(huì)。如果病灶數(shù)目小且不超過(guò)3個(gè),不能靶向控制,就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱,達(dá)克替尼(PF299804)、AZD3759,AZD9291等。癌度提醒您,需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點(diǎn),存在T790M突變的腦轉(zhuǎn)患者建議選擇AZD9291。
ALK融合基因發(fā)現(xiàn)于2007年,后續(xù)一系列對(duì)應(yīng)的靶向藥物相繼出現(xiàn),目前ALK的靶向藥物也有3代了。最常見(jiàn)于ALK基因的20號(hào)外顯子與EML4發(fā)生融合,其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等,目前發(fā)現(xiàn)有27種融合形式,因此檢測(cè)時(shí)需確保這些融合位點(diǎn)都做了詳細(xì)的覆蓋,避免漏檢。ALK在非小細(xì)胞肺癌的突變頻率為2-7%,年輕非吸煙的患者較易出現(xiàn)該基因突變。ALK基因的檢測(cè)方法有FISH、免疫組化(IHC)、測(cè)序等。一般而言是與其他驅(qū)動(dòng)基因互相排斥。
ALK突變的第一代靶向藥物是克唑替尼,2011年獲批上市,克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個(gè)靶點(diǎn)。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個(gè)月??诉蛱婺崮退幒罂梢允褂玫诙鶤LK抑制劑,主要有色瑞替尼(LDK378)、艾樂(lè)替尼(CH5424802)、Brigatinib(AP26113)和X-396,其中色瑞替尼和艾樂(lè)替尼已經(jīng)獲批上市。
這些二代ALK抑制劑都有相應(yīng)的臨床試驗(yàn),癌度需要著重提醒的是,不同的二代ALK抑制劑對(duì)不同的ALK耐藥位點(diǎn)起作用(詳細(xì)見(jiàn)癌度ALK專帖),因此克唑替尼耐藥后,較為靈敏地檢測(cè)出ALK是什么耐藥位點(diǎn),對(duì)于選擇恰當(dāng)?shù)亩鶤LK抑制劑非常有益,由于組織樣本難以獲取,因此如果對(duì)血液樣本使用數(shù)字PCR檢測(cè)ALK常見(jiàn)的這些耐藥位點(diǎn),將使得很多患者受益,再次呼吁基因檢測(cè)公司引起重視,早日開(kāi)發(fā)。
ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922,該藥幾乎可以抑制導(dǎo)致克唑替尼耐藥的所有耐藥位點(diǎn),靶向ALK和ROS1。最新的研究發(fā)現(xiàn)ALK的L1198F突變也導(dǎo)致PF-06463922耐藥,但是這一耐藥位點(diǎn)可以重新用回第一代克唑替尼。
入腦能力上,艾樂(lè)替尼的入腦效果較強(qiáng),研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。
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