化學(xué)論文：論羥基苯甲酸酯類防腐劑的對(duì)人體暴露

　　防腐劑是指天然或合成的化學(xué)成分，用于加入食品、藥品、顏料、生物標(biāo)本等，以延遲微生物生長或化學(xué)變化引起的腐敗。亞硝酸鹽及二氧化硫是常用的防腐劑之一。防腐劑主要作用是抑制微生物的生長和繁殖，以延長食品的保存時(shí)間，抑制物質(zhì)腐敗的藥劑。以下是學(xué)習(xí)啦小編為大家精心準(zhǔn)備的化學(xué)論文范文：論羥基苯甲酸酯類防腐劑的對(duì)人體暴露。內(nèi)容僅供參考，歡迎閱讀!

　　論羥基苯甲酸酯類防腐劑的對(duì)人體暴露全文如下：

　　1 引言

　　相對(duì)于其他類型的防腐劑，對(duì)羥基苯甲酸酯類防腐劑(parabens)，具有用量少、成本低、無氣味、安全性能好等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于食品、化妝品和藥品中。常用的parabens 類防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯(MeP)、對(duì)羥基苯甲酸乙酯(EtP)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯(PrP)、對(duì)羥基苯甲酸丁酯(BuP)，對(duì)羥基苯甲酸芐基(BzP)，對(duì)羥基苯甲酸庚基(HepP) 等。自美國食品藥品管理局(USFDA) 批準(zhǔn)對(duì)羥基苯甲酸酯類可以用作食品和化妝品防腐劑，其已有50 多年的使用歷史。我國也允許將該類物質(zhì)作為防腐劑在食品和藥品的生產(chǎn)過程中使用。

　　由于parabens 廣泛存在于人們的日常生活中，增加了其人體暴露的幾率和暴露量，目前許多環(huán)境介質(zhì)中也能夠檢測到parabens 的大量殘留，如室內(nèi)灰塵、水體和土壤等介質(zhì);這些環(huán)境介質(zhì)與人類生活緊密相關(guān)，直接或間接地增加了人體對(duì)parabens 的暴露風(fēng)險(xiǎn)。研究表明在許多國家和地區(qū)的人體尿液、血液及脂肪組織中都能夠檢測到parabens 的存在。該類防腐劑的長時(shí)間高濃度暴露是否對(duì)人體健康造成危害已成為目前國際上的研究熱點(diǎn)。有研究表明，在人類乳腺腫瘤中檢測出該類防腐劑，這引發(fā)了人們對(duì)于該類防腐劑在化妝品，尤其是腋下用品中應(yīng)用安全性的爭議。大量體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的研究均表明該類防腐劑可能具有雌激素活性。長期暴露( 喂食) 該類防腐劑的大鼠表現(xiàn)出荷爾蒙分泌降低的趨勢，發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，并且影響生殖器官的正常發(fā)育等。

　　本文首先對(duì)parabens 的主要暴露途徑和在人體內(nèi)的代謝過程進(jìn)行了梳理;其次對(duì)食品、個(gè)人護(hù)理品、藥品、室內(nèi)灰塵、水體和土壤等環(huán)境介質(zhì)，血液、尿液和脂肪組織等人體組織中的濃度和賦存形態(tài)進(jìn)行了歸納和總結(jié)，并對(duì)暴露量進(jìn)行了估算，對(duì)外暴露量和內(nèi)暴露量進(jìn)行了深入比較，試圖揭示外部暴露和內(nèi)部暴露的關(guān)系，找到parabens 的主要暴露途徑，為從源頭減少和控制parabens 的暴露風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)依據(jù);最后討論了目前關(guān)于parabens 研究中存在的問題與不足，對(duì)未來研究的發(fā)展趨勢進(jìn)行了展望。

　　2 暴露途徑和代謝過程

　　對(duì)羥基苯甲酸酯類防腐劑的主要暴露途徑包括三種:呼吸暴露(空氣和灰塵)、皮膚暴露(護(hù)理品和灰塵等)和口服暴露(食品、藥品和飲水等)。如果按照暴露量的計(jì)算方式分類，分為外暴露和內(nèi)暴露。外暴露是指通過測定環(huán)境介質(zhì)中parabens 的濃度，然后根據(jù)相應(yīng)的計(jì)算公式評(píng)估人體暴露量。研究者用模型評(píng)估的方式得出人體通過外暴露途徑攝入的parabens 的總暴露量為1. 26 mg /kg-bw /day，其中食品攝入0. 017 mg /kg-bw /day，化妝品攝入0. 833 mg /kg-bw /day，藥品攝入0. 417 mg /kg-bw / day。而世界衛(wèi)生組織“Joint FAO/WHO ExpertCommittee on Food Additives”認(rèn)為人體允許的最大日攝入量為10 mg /kg-bw /day，遠(yuǎn)大于模型模擬得到的暴露量。內(nèi)暴露是指通過測定人體體液或者排泄物(血液、乳汁、尿液等) 中的parabens 母體或者代謝物的濃度，進(jìn)行反推計(jì)算人體的暴露量。
與外暴露相比，內(nèi)暴露能夠獲得更加準(zhǔn)確的暴露量，更好地評(píng)估污染物的暴露風(fēng)險(xiǎn)，能直接反應(yīng)機(jī)體對(duì)parabens 的實(shí)際負(fù)荷水平。然而，內(nèi)暴露的準(zhǔn)確評(píng)估取決于生物有效標(biāo)志物的選擇。Parabens 進(jìn)入人體后會(huì)發(fā)生代謝，暴露途徑的不同，其代謝方式也有差異。Parabens 進(jìn)入體內(nèi)以后會(huì)發(fā)生水解生成對(duì)羥基苯甲酸(p-HBA)，一部分進(jìn)入血液，大部分進(jìn)入尿液，在隨尿液排出之前會(huì)與甘氨酸、硫酸鹽和葡糖苷酸等物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，生成結(jié)合態(tài)的parabens，也可以以完整的酯類形式( 母體) 排出體外。但是，對(duì)羥基苯甲酸是所有parabens 母體的非特異性代謝產(chǎn)物，所以不是parabens 類防腐劑人體暴露的最優(yōu)生物標(biāo)志物。有研究建議利用parabens 母體的總濃度(自由態(tài)和結(jié)合態(tài)之和)作為人體暴露的有效生物標(biāo)志物。也有研究使用羥基苯甲酸作為parabens 類防腐劑人體暴露的生物標(biāo)志物，取得了較好的效果。關(guān)于parabens 的有效生物標(biāo)志物的選擇，至今沒有定論。未來應(yīng)當(dāng)開展關(guān)于parabens 人體代謝全過程的系統(tǒng)研究，尤其側(cè)重于各個(gè)母體代謝產(chǎn)物的研究。

　　3 外暴露途徑

　　3. 1 飲食暴露

　　Parabens 類防腐劑被廣泛用在食品的生產(chǎn)過程中。目前已有關(guān)于中國和美國食品中parabens 濃度檢測的報(bào)道。美國紐約健康部Kannan 課題組采集了美國和中國的具有代表性的食品種類，包括谷類、蔬菜、水果和乳制品等，用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀測定了MeP、EtP、PrP、BuP、BzP、HepP 等6 種parabens。MeP 在食品中的含量最高，其次是EtP 和PrP，分別占總量的40%～ 78%、3. 7%～ 25%、2%～5. 2%(美國)和59%、24%、10%(中國)。通過濃度對(duì)比發(fā)現(xiàn)，中國的食品中parabens 的濃度普遍高于美國食品中的濃度，說明中國居民通過飲食導(dǎo)致的parabens 的暴露風(fēng)險(xiǎn)較大，中國成年男性和女性對(duì)于parabens 的飲食日暴露量分別為1010 ng /kg-bw /day 和1060 ng /kg-bw /day，是美國成人日暴露量的3 倍(307 ng /kg-bw /day)，這可能是由于我國的食品在生產(chǎn)、加工過程中使用了較大量的parabens 類防腐劑導(dǎo)致的，而且，我國關(guān)于食品中該類防腐劑的添加劑量標(biāo)準(zhǔn)低于美國。

　　3. 2 個(gè)人護(hù)理品暴露

　　個(gè)人護(hù)理品廣泛存在于人們的日常生活中，如護(hù)手霜、洗面奶和保濕霜等，其生產(chǎn)過程中添加的parabens 可以通過皮膚吸收進(jìn)入人體，因此個(gè)人護(hù)理品也是parabens 人體外暴露的重要途徑之一，尤其對(duì)于女性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了parabens 可以通過皮膚進(jìn)入體內(nèi)，8 h 暴露實(shí)驗(yàn)證實(shí)有高達(dá)60% 的MeP 和40%的EtP 能夠完全通過兔子的皮膚。據(jù)統(tǒng)計(jì)大約有13 200種不同類型的化妝品中使用了parabens 作為防腐劑。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，99% 的涂抹型化妝品含有parabens，77% 的清洗型化妝品含有該類物質(zhì)。一些國家和地區(qū)對(duì)parabens 在化妝品中的使用有著明確規(guī)定，如歐盟規(guī)定每種paraben在化妝品中的最大濃度為0. 4%，總parabens 最大濃度為0. 8%。Guo 等對(duì)中國天津地區(qū)人們?nèi)粘Ｊ褂玫?2 種個(gè)人護(hù)理品中parabens 的濃度進(jìn)行了檢測，結(jié)果表明，MeP 和PrP 是主要的目標(biāo)物，大約75%的樣品中都能夠檢測到parabens。同時(shí)，Guo 等在紐約地區(qū)收集了170 種個(gè)人護(hù)理品(PCPs)，并對(duì)其中含有的parabens 也進(jìn)行了深入研究。通過引入美國環(huán)保署的皮膚吸收模型，可以計(jì)算個(gè)人護(hù)理品中parabens 的皮膚攝入量。通過平均濃度估算出MeP、EtP、PrP 對(duì)于美國嬰兒和學(xué)步兒童的日暴露量分別為322 和200 μg /kg-bw /day，是成年女性暴露量的3 倍(77. 9 μg /kg-bw /day);我國普通人群由皮膚吸收進(jìn)入人體的暴露劑量為18 700 μg /d(中位數(shù))，其中洗手液和身體洗液是MeP 和PrP 的主要暴露途徑，其日攝入劑量分別為10 200 μg /d和4890 μμg /d，如果按照我國成年女性的體重為50 kg 計(jì)算，parabens 的皮膚攝入量中位數(shù)為374 μg /kg-bw /day，遠(yuǎn)高于美國成年女性的暴露量。與飲食暴露相比，皮膚吸收個(gè)人護(hù)理品中parabens 的暴露量比飲食暴露量高3 個(gè)數(shù)量級(jí)，說明人們?cè)谌粘Ｉ钪?，個(gè)人護(hù)理品的使用可能是parabens 最主要的外暴露途徑之一。

　　不同人群由于PCPs 的使用種類和使用量不同，parabens 的暴露量也具有較大差異，據(jù)估計(jì)成人每天使用的化妝品為17. 76 g，嬰兒為0. 378g。如果按照parabens 的最高含量為0. 8%，parabens 日暴露劑量分別為142 mg( 成人) 和3. 02mg(嬰兒)，成人的暴露量是兒童的47 倍。所以對(duì)于不同年齡段人群要有針對(duì)性地開展暴露評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，特別是兒童、孕婦等高危群體，受parabens的長期暴露所產(chǎn)生的健康風(fēng)險(xiǎn)需要單獨(dú)進(jìn)行評(píng)估;對(duì)經(jīng)過皮膚吸收進(jìn)入人體后parabens 的代謝過程也要進(jìn)行深入研究，找出parabens 的有效生物標(biāo)志物，才能夠更加有效的進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和污染控制。

　　3. 3 藥物暴露

　　藥物的生產(chǎn)過程中也會(huì)加入parabens 類防腐劑，通過藥物的使用進(jìn)入人體，所以藥物暴露可能也是主要外暴露途徑之一。目前，關(guān)于這方面的深入研究還未見報(bào)道。對(duì)于各種不同類型藥品中parabens 的提取、凈化和檢測方法的開發(fā)，具有較大的挑戰(zhàn)性，而該問題的解決對(duì)于完善暴露途徑分析及內(nèi)外暴露的相關(guān)性研究具有重要科學(xué)意義。

　　3. 4 其他環(huán)境介質(zhì)暴露

　　由于parabens 的廣泛使用，很多環(huán)境介質(zhì)中也能夠檢測到該類防腐劑的存在，比如土壤、水體和室內(nèi)灰塵等。Parabens 可以隨著這些環(huán)境介質(zhì)進(jìn)入人體，從而對(duì)人體造成危害，所以系統(tǒng)研究環(huán)境介質(zhì)中parabens 的殘留及人體暴露也具有重要意義。

　　3. 4. 1 水體

　　目前國內(nèi)外對(duì)水體中parabens 的研究較少，但其研究結(jié)果對(duì)于完善人體外暴露途徑和內(nèi)外暴露關(guān)系具有重要意義。由于parabens 的大量生產(chǎn)和廣泛使用，地表水體受到了一定程度的污染，其來源主要為廢水處理后的排放、地表徑流以及大氣沉降等。研究表明，地表水體中檢出濃度和檢出率最高的是MeP 和PrP，其次為EtP，BuP 和其他類型的parabens。例如，中國珠江地區(qū)地表水中MeP的濃度最大值為1062 ng /L，PrP 的最大濃度為3142 ng /L，英國報(bào)道的河流中MeP 的最大濃度為400 ng /L，日本城市河流中MeP 的最大濃度為676 ng /L，西班牙地區(qū)PrP 的最大濃度為69 ng /L。相對(duì)于MeP 和PrP，EtP 和BuP 的檢出率和濃度均較低，如印度和日本。BzP 的濃度極低，最大濃度僅為4. 4 ng /L(瑞士)。有些地區(qū)入?？谒w中也檢測到了parabens 的存在，葡萄牙西北部的一個(gè)河口水體中MeP 的濃度為2. 1 ～51 ng /L，EtP、PrP 和BuP 的檢出率和濃度值均低于MeP，分別為6. 7，7. 9 和7. 1 ng /L。相對(duì)于亞洲和歐洲水體中parabens 的污染，美國地表水體中的濃度和檢出率均較低，說明其污染較輕。

　　上面的分析可以看出不同國家和地區(qū)河流中MeP 和PrP 的濃度較高，并且MeP 和PrP 在食品和個(gè)人護(hù)理品中的濃度也最高，解釋了其在地表水體中高濃度和高檢出率的原因，而二者之間的相關(guān)性在日本城市河流的研究中也得到了證實(shí)。

　　飲用水中parabens 的研究較少，在美國，研究人員在飲用水中沒有檢測到parabens 的存在。西班牙自來水中MeP 的濃度為17 ～ 40 ng /L，沒有檢測到EtP、PrP、BuP 和BzP 的殘留。

　　德國自來水中MeP 的濃度大約為17 ± 4 ng/L。近期，西班牙的另一個(gè)研究也發(fā)現(xiàn)自來水中存在parabens，濃度分別為: MeP ( 12 ng /L ) ， PrP(9 ng /L) ，BuP(28 ng /L) ，EtP( < 0. 3 ng /L)。最新研究表明，自來水中的parabens 會(huì)被臭氧和余氯氧化分解，將影響檢測自來水中各種parabens的殘留。瓶裝水中還沒有檢測出BuP 和BzP，但能夠檢測到MeP 和PrP。Carmona 等對(duì)11 個(gè)瓶裝水的檢測發(fā)現(xiàn)，MeP 和PrP 的平均濃度分別為40 和23 ng /L。

　　有研究報(bào)道，污水中parabens 的半衰期大約為9. 6 ～ 35. 2 h，在活性污泥處理系統(tǒng)中，99% 的BzP和BuP 能夠被去除。Parabens 在污水中不穩(wěn)定，能夠發(fā)生降解，其主要降解產(chǎn)物為p-HBA，在污水廠進(jìn)水和出水中均能夠檢測出較高濃度的p-HBA[40，44]。加拿大的研究發(fā)現(xiàn)，污水中含有MeP、EtP、PrP 和BuP，其中MeP 和PrP 含量最高，分別為1. 47 和2. 43 μg /mL。西班牙污水處理廠污水中MeP 含量為2. 92 μg /mL，PrP 為1. 22 μg /mL。地表水體中parabens 的濃度遠(yuǎn)低于污水處理廠出水中的濃度，這可能是由于河水的稀釋、生物降解和沉積物的吸附等作用導(dǎo)致的。

　　3. 4. 2 土壤

　　土壤中的parabens 可以通過口腔或皮膚的吸收進(jìn)入人體，所以土壤中parabens 的污染也能夠威脅人類的健康。有研究表明，西班牙普通農(nóng)業(yè)土壤中MeP 濃度的分布在1. 21 ～ 2. 74 ng /g，施用市政污泥后的土壤中MeP 濃度為1. 61 ～ 1. 72 ng /g，工業(yè)地區(qū)土壤中MeP 的濃度最高為8. 04 ng /g，說明工業(yè)地區(qū)土壤中MeP 的污染較為嚴(yán)重。Nú?ez 等對(duì)西班牙農(nóng)業(yè)土壤中parabens 進(jìn)行了分析，檢出濃度最高的是MeP 和PrP，MeP、EtP、iPrP、PrP、BeP 和BuP 6 種parabens 的濃度分別高達(dá)6. 35、5. 10、0. 29、4. 03、0. 45 和0. 71 ng /g。Ferreira 等發(fā)現(xiàn)花園土壤中PrP 的濃度為1. 5 ng /g。加拿大的一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)土壤中MeP 濃度最大為127 ng /g，EtP、PrP 和BuP 分布在15 ～ 23 ng /g。從現(xiàn)有的研究可以看出，不同國家，不同類型的土壤中都能夠檢測到parabens 的殘留，表明parabens 對(duì)于土壤的污染也較為普遍，說明土壤介質(zhì)也是parabens 進(jìn)入人體的暴露途徑之一。

　　3. 4. 3 室內(nèi)灰塵

　　大量研究表明，室內(nèi)灰塵中能夠檢測到parabens 的殘留，其來源可能是個(gè)人護(hù)理品的釋放。室內(nèi)灰塵中parabens 可以通過呼吸途徑和經(jīng)口攝入進(jìn)入人體，對(duì)人體健康造成危害。Wang等對(duì)在美國、中國、韓國和日本采集的158 個(gè)室內(nèi)灰塵樣品進(jìn)行了檢測，6 種常見的parabens 濃度分布在幾百到幾千ng /g。在所有目標(biāo)物中，MeP 和PrP 為主要物質(zhì)，檢出率為100%。MeP 占總濃度的42% ～ 73%，濃度分布為226 ～ 1670 ng /g; PrP 占12% ～ 46%，濃度分布為123 ～ 761 ng /g。6 種parabens 總濃度的幾何平均值從大到小順序?yàn)?韓國(2320 ng /g) > 日本(2300 ng /g) > 美國(1390 ng /g) > 中國(418 ng /g)，中國室內(nèi)灰塵中parabens 的濃度顯著低于其他國家，這可能與中國人護(hù)理品的使用率低有關(guān)。據(jù)報(bào)道，韓國和日本女性化妝品和皮膚護(hù)理品人均消費(fèi)情況相似，是美國女性的5 倍，是中國女性的50 倍。Canosa 等發(fā)現(xiàn)西班牙室內(nèi)灰塵中也檢測到了parabens 的存在，平均濃度從高到低依次為，MeP(468 ng /g) > PrP(406 ng /g) > EtP(108 ng /g) > BuP(76 ng /g)。

　　通過引入灰塵暴露模型，可以計(jì)算灰塵經(jīng)口攝入導(dǎo)致的parabens 的暴露量。美國嬰兒與兒童的日暴露量較高，分別達(dá)到了5. 57 ng /kg-bw /day 和6. 63 ng /kg-bw /day。因?yàn)閰^(qū)域和人群的差異，parabens 的暴露量也不同，通常嬰幼兒比成人高5 ～10 倍，中國兒童的暴露量最低，韓國、日本和美國人群的日暴露相當(dāng)。

　　3. 4. 4 室內(nèi)空氣

　　室內(nèi)空氣攝入也是parabens 暴露的重要途徑之一，通過檢測室內(nèi)空氣中parabens 的濃度，結(jié)合人體的呼吸速率，可以估算parabens 的暴露量，這對(duì)于評(píng)估parabens 的總暴露意義重大。有研究表明，美國室內(nèi)空氣中MeP 濃度為21 ng /m3，EtP 為4. 0 ng /m3，BuP 為3. 2 ng /m3。另據(jù)報(bào)道，16 ～ 70 歲的成年人的日平均呼吸速率為185 dm3 /kg-bw /day，0 ～ 2歲的兒童為658 dm3 /kg-bw /day。由此可以估算美國成人和兒童通過呼吸攝入MeP 的日暴露量分別為3. 89 和13. 8 ng /kg-bw /day，可見室內(nèi)空氣中parabens 的濃度及人體攝入量也較高，與室內(nèi)灰塵的暴露量相當(dāng)。

　　4 內(nèi)暴露

　　關(guān)于parabens 內(nèi)暴露的研究主要集中在尿液、血液、乳腺組織等，尤其是尿液的研究已經(jīng)非常深入，包含了預(yù)處理和分析測試方法的開發(fā)、不同地區(qū)和不同人群尿液中濃度的測定和比較等。血液中parabens 的研究也取得了一定的進(jìn)展，預(yù)處理方法和檢測方法已趨于成熟，目前的研究結(jié)果表明在血清、血漿、臍帶血中都能夠檢測到parabens 的存在。此外也有學(xué)者對(duì)精液、乳汁和其他人體組織中parabens 的殘留進(jìn)行了初步研究，對(duì)于評(píng)估parabens的內(nèi)暴露和人體健康風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

　　4. 1 尿液

　　進(jìn)入體內(nèi)的parabens 大部分會(huì)以自由態(tài)或者結(jié)合態(tài)的形式進(jìn)入尿液而排出體外，所以可以通過測定尿液中不同形態(tài)的parabens 來評(píng)估人體的內(nèi)暴露。

　　可以看出不同國家人群尿液中parabens的濃度存在較大的差異。對(duì)成年人尿液中的濃度比較發(fā)現(xiàn)，美國成年人尿液中的濃度最高(54. 5 ng /mL)，而其他國家成年人尿液中的濃度相似。對(duì)兒童和孕婦尿液中的濃度比較發(fā)現(xiàn)，西班牙兒童和孕婦尿液中parabens 的濃度最高，說明暴露風(fēng)險(xiǎn)較大。整體來看，孕婦尿液中parabens 的濃度遠(yuǎn)高于成年人和兒童尿液中的濃度，歐洲地區(qū)人群的暴露普遍高于亞洲地區(qū)人群。歐洲國家中西班牙孕婦尿液中parabens 的濃度最高，亞洲范圍內(nèi)韓國孕婦尿液中parabens 的濃度高于日本。導(dǎo)致孕婦尿液中parabens 高濃度的原因尚不清晰，未來有必要針對(duì)這類特殊人群開展深入研究，為降低parabens 的暴露量和暴露風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。

　　MeP、EtP、PrP 和BuP 四種物質(zhì)在尿液中的濃度差異較大，其中，MeP 的濃度最高，其次是PrP，EtP和BuP 濃度相對(duì)較低。例如，中國成年人尿液中，MeP 濃度中位數(shù)是19. 5 ng /mL，PrP 為4. 33 ng /mL，EtP 和BuP 分別是0. 09 ng /mL 和低于檢出限。本文對(duì)比了5 個(gè)國家成年人尿液中各種parabens 的組成。

　　MeP 的比例最高，占總濃度的60% 以上，其次是PrP( ～ 20%)。在parabens 的檢出率方面，不同國家和人群中不同parabens 的檢出率相似，MeP 的檢出率分布在94% ～ 100%，其次為PrP (83% ～100%)，EtP 和BuP 檢出率相對(duì)較低，分別分布在50% ～ 81%和10% ～ 69% 之間。有研究表明，人體內(nèi)一部分parabens 能夠發(fā)生代謝，生成羥基化的parabens，然后隨著尿液而排出體外，所以也可以通過測定尿液中羥基化的parabens 來進(jìn)行評(píng)估人體parabens 的內(nèi)暴露。例如Wang 等提出了用羥基化的parabens 來作為人體parabens 暴露的有效生物指示物，因其具有較高的檢出率，較高的濃度、與母體具有明顯的相關(guān)性以及檢測中污染小的優(yōu)點(diǎn)，在尿液中parabens 的研究中可能會(huì)得到廣泛應(yīng)用。

　　4. 2 血液

　　血液中parabens 暴露量的評(píng)估，可以通過測定血清和血漿中parabens 的濃度進(jìn)行計(jì)算。

　　Frederiksen 等對(duì)60 個(gè)丹麥年輕男性血清中parabens濃度進(jìn)行了測定，結(jié)果表明MeP 的濃度最高，中位數(shù)為1. 53 ng /mL，最大值為59. 6 ng /mL，其次是PrP，中位數(shù)與最大值分別為0. 32 和5. 50 ng /mL。挪威絕經(jīng)婦女的血漿中MeP 的濃度和檢出率最高，分別為9. 4 ng /mL 和63%，其次為EtP 和PrP，檢出率分別是22% 和29%;中位數(shù)是3 和2 ng /mL。Ye 等檢測了血清中自由態(tài)和結(jié)合態(tài)MeP、EtP 和PrP 濃度。結(jié)果表明，血清中的MeP 和PrP 主要以結(jié)合態(tài)的形式存在，而自由態(tài)和結(jié)合態(tài)的EtP 的濃度相當(dāng)，總的來說結(jié)合態(tài)parabens 在血液中的比例較高，占總濃度的87% ～ 100%。與尿液中parabens 的濃度相比，血液中parabens 的濃度較低。

　　4. 3 脂肪組織

　　近年來有研究發(fā)現(xiàn)人類乳腺癌組織中parabens的殘留，雖然parabens 的存在不能證明其與乳腺癌的發(fā)生有直接關(guān)系，但是卻引起了人們對(duì)parabens在日常生活中使用安全性的關(guān)注。Darbre 等在乳腺腫瘤中檢測到parabens 的殘留，通過對(duì)20 個(gè)樣品的檢測發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤中parabens 的平均濃度是20. 6 ± 4. 2 ng /g，MeP 的濃度最高(12. 8 ± 2. 2ng /g)，占總量的62%。Barr 等對(duì)160 個(gè)乳腺組織樣品進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)PrP 濃度中位數(shù)最高為16. 8ng /g( 0 ～ 2052. 7 ng /g )、MeP 為16. 6 ng /g ( 0 ～5102. 9 ng /g)，濃度較低的是BuP (5. 8 ng /g，0 ～95. 4 ng /g) 和EtP(3. 4 ng /g，0 ～ 499. 7 ng /g)，在這160 個(gè)與腫瘤相鄰的乳腺組織樣品中，parabens 檢出率為99%。這些研究結(jié)果進(jìn)一步說明了人類乳腺組織中parabens 的殘留可能具有致癌作用。Parabens 在脂肪組織中的含量很高，并且不同組織或者同一組織的不同地方含量也不相同。相對(duì)于尿液中的殘留，脂肪組織中該類防腐劑不易被排出體外，會(huì)在組織中發(fā)生積累，造成長時(shí)間累積暴露，對(duì)人體健康造成危害，因此未來應(yīng)深入開展脂肪組織中parabens 的積累和毒理等方面的研究。

　　5 內(nèi)暴露與外暴露的比較

　　美國紐約州健康部的Kannan 研究員課題組，分別對(duì)人體尿液，室內(nèi)灰塵，護(hù)理品和食品中的parabens 進(jìn)行了系統(tǒng)研究。參考監(jiān)測結(jié)果，本文對(duì)外暴露量和內(nèi)暴露量進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，假設(shè)通過尿液的監(jiān)測結(jié)果得到的人體體內(nèi)暴露量作為人體的總暴露量，通過食品攝入的量只占總暴露量的0. 6%～ 0. 8% 之間，室內(nèi)灰塵的貢獻(xiàn)率小于1%，護(hù)理品的貢獻(xiàn)率大約在10%左右，這三種途徑的總貢獻(xiàn)率小于20%。通過這些研究，可以發(fā)現(xiàn)外暴露量和內(nèi)暴露量具有較大差異性，80% 的暴露量可能來自于其他類型的暴露途徑。

　　根據(jù)日常生活中parabens 的主要使用方式，大于80%的暴露來自其他類型的暴露途徑是解釋不通的。所以目前采用的暴露量的計(jì)算方法可能存在較大誤差，其誤差可能來自于以下兩個(gè)方面:首先，測試對(duì)象的不同，文獻(xiàn)中報(bào)道的外暴露量和內(nèi)暴露量的計(jì)算都是通過普通人群的統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行的，而環(huán)境樣品和人體組織樣品的采集不是來自相同的測試對(duì)象，所以這種計(jì)算方法可能存在較大誤差。其次，人體體內(nèi)暴露的計(jì)算都是通過尿液中的濃度進(jìn)行反推獲得的，而不同生物指示物的選擇可能也會(huì)產(chǎn)生較大的差異。所以有必要針對(duì)特定的測試對(duì)象，進(jìn)行控制暴露人體試驗(yàn)( controlled humanexposure experiment)，即對(duì)其涉及的環(huán)境介質(zhì)和人體樣本進(jìn)行全面的同步采集，從而獲取特定環(huán)境條件下環(huán)境暴露因素(外暴露) 和人體效應(yīng)(內(nèi)暴露)之間聯(lián)系的證據(jù)，以便獲得環(huán)境暴露和人體體內(nèi)暴露的平衡關(guān)系，進(jìn)一步準(zhǔn)確了解各種暴露途徑的貢獻(xiàn)率，從而找出減少或控制人體對(duì)于parabens 的暴露風(fēng)險(xiǎn)。

　　6 當(dāng)前研究中存在的不足

　　人體中parabens 的賦存形態(tài)較為復(fù)雜，進(jìn)入人體后，會(huì)發(fā)生一系列的代謝過程:少量的parabens 能夠以母體的形式存在(自由態(tài)或者結(jié)合態(tài))，大量會(huì)被代謝為對(duì)羥基苯甲酸，還有一部分會(huì)在體內(nèi)發(fā)生羥基化反應(yīng)，生成羥基衍生物，所以如何選擇合適的生物指示物非常關(guān)鍵，將影響暴露量的準(zhǔn)確評(píng)估。關(guān)于parabens 的有效生物指示物的選擇目前也沒有定論，未來應(yīng)該開展關(guān)于這方面的系統(tǒng)研究。

　　Parabens 在不同人體內(nèi)的肝酯酶水解情況是有差異的，在進(jìn)行內(nèi)暴露評(píng)估的過程中要考慮這種差異性。另外，人類皮膚中酯酶水解parabens 的速度小于鼠類皮膚中的速度，這說明基于鼠類皮膚研究的新陳代謝數(shù)據(jù)嚴(yán)重低估了人類通過皮膚所攝入的暴露量，會(huì)影響暴露量的準(zhǔn)確計(jì)算。在評(píng)估通過藥品和化妝品的使用對(duì)人體parabens 的暴露量時(shí)，應(yīng)該將季節(jié)因素和當(dāng)?shù)厍闆r考慮在內(nèi)，以減小評(píng)估誤差。

　　除此以外，外暴露與內(nèi)暴露不匹配，也有可能受到研究方法和樣品代表性的影響。首先，關(guān)于內(nèi)暴露的評(píng)估，有效生物指示物的選擇至關(guān)重要，而目前還沒有關(guān)于parabens 在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化規(guī)律、途徑及賦存形態(tài)的系統(tǒng)研究;其次，外暴露途徑的研究主要集中在食品、個(gè)人護(hù)理品和一些環(huán)境介質(zhì)如空氣、灰塵上，其他可能的暴露途徑(如藥品) 的研究進(jìn)展緩慢，無法對(duì)外暴露進(jìn)行全面準(zhǔn)確的評(píng)估;最后，研究人員對(duì)食品、個(gè)人護(hù)理品的檢測大部分是選取當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳喝粘Ｊ褂玫姆N類和品牌，雖然具有一定的普適性，但是缺乏關(guān)聯(lián)性。應(yīng)當(dāng)對(duì)受試者在一段時(shí)間內(nèi)規(guī)定食物、個(gè)人護(hù)理品的用量和種類，隨后檢測其尿液和血液中的濃度、種類和賦存形態(tài)，采取一一對(duì)應(yīng)的方式，這樣有助于準(zhǔn)確分析parabens 內(nèi)暴露和外暴露的相關(guān)性。

　　Parabens 在不同人群中的賦存形態(tài)和濃度差異較大，這可能與暴露途徑和生理特征有關(guān)。不同的暴露途徑對(duì)應(yīng)不同的代謝途徑，parabens 經(jīng)過口腔和通過皮膚進(jìn)入人體后的代謝途徑不同，前者受肝臟、腸道消化系統(tǒng)的影響，后者則在皮膚酯酶的作用下發(fā)生轉(zhuǎn)化。另一方面，這種賦存形態(tài)的差異性可能與不同人群的生理特征有關(guān)。比如，有研究發(fā)現(xiàn)女性尿液中parabens 的濃度與卵巢的年齡之間具有相關(guān)性。孕婦在懷孕期間尿液中parabens 的濃度持續(xù)降低，懷孕期間尿液中parabens 的濃度比懷孕前低25% ～ 45%，該研究通過深入調(diào)查發(fā)現(xiàn)這種差異性的主要原因是孕婦在懷孕期間化妝品的使用，藥物和食物的攝入習(xí)慣都發(fā)生了變化，parabens的外暴露途徑和暴露量減少，最終導(dǎo)致內(nèi)暴露量(尿液中的濃度) 的減少。成年人體內(nèi)parabens的含量與年齡呈正相關(guān)，女性體內(nèi)該類防腐劑的濃度與甲狀腺水平呈負(fù)相關(guān)。Parabens 在不同人群體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)化方式還有待深入研究。

　　7 研究展望

　　目前關(guān)于parabens 的內(nèi)暴露和外暴露的研究已經(jīng)在多個(gè)國家和地區(qū)展開，未來關(guān)于parabens 的研究還需要對(duì)以下幾個(gè)方面進(jìn)行深入探索。

　　(1)代謝途徑的研究:今后應(yīng)當(dāng)更加系統(tǒng)地進(jìn)行parabens 在體內(nèi)遷移轉(zhuǎn)化和代謝過程的研究，為開展生物有效性研究和低劑量長期暴露的毒性研究提供科學(xué)依據(jù)。

　　(2)致病機(jī)理的研究:現(xiàn)有研究表明，parabens類防腐劑對(duì)人體的危害體現(xiàn)在其內(nèi)分泌干擾性、男性生殖系統(tǒng)影響和女性乳腺癌發(fā)病等方面，對(duì)其致病機(jī)理的深入研究應(yīng)當(dāng)與毒理學(xué)研究相結(jié)合，通過動(dòng)物模擬實(shí)驗(yàn)，找到其在體內(nèi)的作用部位、致病機(jī)理等，為降低人體健康風(fēng)險(xiǎn)提供切實(shí)依據(jù)。

　　(3)特殊人群的暴露研究:現(xiàn)有的研究表明，孕婦尿液中parabens 的濃度遠(yuǎn)高于成年人和兒童尿液中的濃度，而這種高暴露對(duì)孕婦和體內(nèi)嬰兒的健康影響尚不清晰，應(yīng)該開展相關(guān)的研究。

　　(4)藥品中parabens 的研究:藥品作為該類防腐劑的主要使用產(chǎn)品之一，目前還沒有關(guān)于這方面的研究，對(duì)其研究可以完善暴露途徑分析，對(duì)評(píng)價(jià)健康風(fēng)險(xiǎn)和暴露貢獻(xiàn)率具有重要意義。

　　(5)敏感組織的研究:未來的研究應(yīng)當(dāng)關(guān)注人體其他含有類固醇的敏感組織，如免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。Parabens 在這些地方的積累對(duì)人體造成的危害可能更大。

　　(6)分析測試方法的研究:目前parabens 的研究數(shù)據(jù)由不同實(shí)驗(yàn)室分析獲得，在數(shù)據(jù)的可比較性上可能存在一定的不確定性，因此未來有必要建立有效的、可對(duì)比的且標(biāo)準(zhǔn)化的分析測試手段。