一、藥理學(xué)

1、 艾司洛爾的藥代動(dòng)力學(xué)
艾司洛爾是一種超短效的β受體阻滯劑，化學(xué)式為甲基3-[4-2-羥基-3-異丙胺（丙氧基）苯基]丙酸酯鹽酸鹽，由于其側(cè)鏈的酯結(jié)構(gòu)易被酯酶水解，血漿內(nèi)半衰期只有10 min，只能靜脈給藥，口服無效。總清除率285 ml/min，超過正常肝血流量（20 ml/kg），分布半衰期t1/2 為8 min，艾司洛爾連續(xù)輸注后10～30 min內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css），若給予適當(dāng)負(fù)荷劑量，可在5分鐘內(nèi)達(dá)到Css。在50～400 μg•kg-1•min-1應(yīng)用范圍內(nèi)，隨著輸注速率的增加，其CSS呈比例升高，當(dāng)以50、150、或400 μg•kg-1•min-1輸注時(shí)，其CSS分別為0.164、0.563或1.59 μg/ml。艾司洛爾的β受體阻滯作用與血藥濃度呈正比，因此給藥后數(shù)分鐘即可獲得臨床所期望的效應(yīng)，并能根據(jù)臨床狀況的變化及時(shí)調(diào)整劑量，而在停止艾司洛爾輸注后，β阻滯作用10～20 min內(nèi)就消失。
2、 艾司洛爾的藥效學(xué)
艾司洛爾是一種選擇性的β1受體阻滯劑，通過競爭性阻滯心臟β1受體，抑制對(duì)腎上腺素能刺激的反應(yīng)，對(duì)支氣管和血管平滑肌的β2受體作用輕微。但在大劑量（超過300 μg•kg-1•min-1）時(shí)，對(duì)β1受體的選擇性作用消失，將競爭性地阻斷β1和β2受體。在通常臨床劑量下（50～200 μg•kg-1•min-1），艾司洛爾沒有明顯的內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用，也沒有α阻滯作用，但當(dāng)劑量明顯超過以上劑量時(shí)，可產(chǎn)生擬交感活性和膜穩(wěn)定作用[1]。艾司洛爾的電生理特點(diǎn)為降低竇房結(jié)的自律性，降低房室結(jié)的傳導(dǎo)性，對(duì)房室結(jié)不應(yīng)期和房室結(jié)逆行傳導(dǎo)無明顯改變，對(duì)心房期、心室肌、希氏束和房室傳導(dǎo)無直接影響，因此，艾司洛爾較少引起嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯。

二、圍術(shù)期的臨床應(yīng)用

1、 控制圍術(shù)期高血壓
艾司洛爾已被有效地用于處理術(shù)中和術(shù)后的血壓升高，而且由于其短效作用，優(yōu)于長效的β受體阻滯劑，艾司洛爾可降低手術(shù)刺激導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變，包括收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓及心率收縮壓乘積的升高，從而減少手術(shù)刺激導(dǎo)致的心肌氧耗量增加，比單獨(dú)用硝酸甘油或硝普鈉降壓更有效，對(duì)病人更有利[2]。在全麻氣管插管和氣管拔管期間，預(yù)防性靜注艾司洛爾對(duì)控制這種應(yīng)激反應(yīng)十分有效。有研究表明[3]，于麻醉誘導(dǎo)前靜脈注射艾司洛爾，不論相對(duì)健康的患者或是缺血性心臟病患者，插管后心率和血壓波動(dòng)幅度顯著低于對(duì)照組，用藥后10～15 min，心率和血壓即恢復(fù)到用藥前基礎(chǔ)水平。Lim等[4]在36例開顱手術(shù)氣管拔管期間分別使用艾司洛爾100 μg•kg-1•min-1和200 μg•kg-1•min-1，兩組在拔管時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓和心動(dòng)過速分別為40%、8%，而對(duì)照組為92%，說明適當(dāng)劑量的艾司洛爾可控制全麻氣管拔管期間應(yīng)激反應(yīng)。
2、 與麻醉藥物的相互關(guān)系
Ruari Orme等研究表明[5]，術(shù)中麻醉伍用丙泊酚和艾司洛爾時(shí)可明顯降低對(duì)切皮刺激的麻醉藥物需求，但艾司洛爾對(duì)丙泊酚的CP50（最低有效血漿濃度）沒有明顯影響，提示艾司洛爾與丙泊酚沒有直接的藥物相互作用，可能是通過改變丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)而起作用。但Johansen 等[6]研究表明，在丙泊酚、笑氣麻醉過程中，大劑量艾司洛爾（250 μg•kg-1•min-1）沒有改變血漿中丙泊酚的濃度，但使丙泊酚的CP50顯著下降，不能明顯影響異氟醚的ＭＡＣ，但可以使阿芬太尼對(duì)異氟醚ＭＡＣ的影響進(jìn)一步加強(qiáng)，使異氟醚的ＭＡＣ進(jìn)一步減少，從而使艾司洛爾顯著減少了切皮所需的麻醉用量。有學(xué)者觀察艾司洛爾對(duì)術(shù)中腦電和BIS變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，艾司洛爾能明顯抑制腦皮質(zhì)的腦電活動(dòng)和抑制BIS的上升，而血漿中的丙泊酚和阿芬太尼濃度沒有變化，提示艾司洛爾對(duì)丙泊酚和阿芬太尼的代謝和分布沒有明顯的影響 [7]。另外，Stanley等[8]研究提示艾司洛爾降低對(duì)切皮刺激的麻醉藥需求還可能與增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。Masaki等[9]提出麻醉過程中運(yùn)用短效的β受體阻滯劑作為麻醉輔助藥物可以減少麻醉藥和阿片類藥物的需求，從而減少諸如惡心嘔吐等副作用，維持圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，麻醉蘇醒更快，并預(yù)測可能成為對(duì)抗傷害性刺激的重要藥物。有人把艾司洛爾和尼卡地平聯(lián)合應(yīng)用到門診外科手術(shù)過程中[10]，發(fā)現(xiàn)艾司洛爾能明顯的抑制氣管插管所致心率的上升，其作用大于對(duì)血壓的抑制，艾司洛爾和尼卡地平聯(lián)合應(yīng)用則心率和血壓均能明顯得到控制。艾司洛爾不再是一種單純的β受體阻滯劑，而是作為一種麻醉輔助藥物運(yùn)用到麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持當(dāng)中，有助于減少麻醉藥用量，減少門診手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥用量，減少副作用發(fā)生，有利于病人早期離開醫(yī)院。
有報(bào)道艾司洛爾與肌松藥存在明顯的相互作用。Murthy 等人用氯化琥珀膽堿誘導(dǎo)氣管插管時(shí)，使用艾司洛爾發(fā)現(xiàn)可明顯延長氯化琥珀膽堿的作用時(shí)間[11]，可能機(jī)制是艾司洛爾通過紅細(xì)胞內(nèi)的酯酶水解，氯化琥珀膽堿通過血漿假性膽堿酯酶水解，而這兩種酶存在著某些密切關(guān)系，從而延長了氯化琥珀膽堿的水解[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明艾司洛爾能夠延長美維松神經(jīng)肌肉的阻滯時(shí)間[13]。Ｓzmuk[14]選擇了60例ASAＩ～I(xiàn)I級(jí)擇期手術(shù)患者，麻醉誘導(dǎo)前30ｓ經(jīng)靜脈單次注射500 μg•kg-1艾司洛爾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)羅庫溴銨的起效時(shí)間明顯延長。

3、 心肌保護(hù)作用
艾司洛爾為超短效選擇性β1受體阻滯劑，在圍術(shù)期防止心肌缺血方面非常有效，并可能減少遠(yuǎn)期心臟事件，Wallace等[15]和Mangano等[16]證明，圍術(shù)期應(yīng)用β-受體阻滯劑不僅可降低缺血事件的發(fā)生率，而且可降低術(shù)后心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，目前認(rèn)為該藥是控制圍術(shù)期室上性心動(dòng)過速、高血壓、預(yù)防心肌缺血的首選藥物。Deng等[17]在心臟不停跳下心內(nèi)直視手術(shù)中靜滴艾司洛爾，維持HR在 30-50bpm，結(jié)果顯示兩組心肌的超微結(jié)構(gòu)都保持完好，但艾司洛爾組心肌線粒體、糖原和三磷酸腺苷的數(shù)量均高于對(duì)照組，說明艾司洛爾用于不停跳下心內(nèi)直視手術(shù)可有效的保護(hù)心肌。其心肌保護(hù)作用的機(jī)理可能有以下幾個(gè)方面：通過其β1受體阻斷作用減少心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗，降低蛋白激酶A（PKA）的活性，減少鈣離子內(nèi)流，減輕缺血-再灌注引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載；通過其抗氧自由基，減少花生四烯酸的產(chǎn)生，抑制血小板的聚集，對(duì)抗缺血-再灌注損傷；對(duì)抗兒茶酚胺所致的自律性升高和觸發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)，有效地減少再灌注后心律失常的發(fā)生。
4、 在腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用
全麻下行腹腔鏡手術(shù)在二氧化碳?xì)飧蛊陂g，由于腹內(nèi)壓增加，氣道壓升高及CO2吸收入血，從而激發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的反應(yīng)[18]。兒茶酚胺釋放增加，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)，外周阻力上升，心率增快，動(dòng)脈壓上升，心肌耗氧量增加。對(duì)合并有心臟病或者有潛在性心臟病患者，氣腹時(shí)動(dòng)脈壓和總外周阻力增高使心臟后負(fù)荷顯著增加，可使心室壁張力增加，加重心肌缺血，誘發(fā)心絞痛，一旦出現(xiàn)心動(dòng)過速則加劇其危險(xiǎn)性，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)心肌梗死和充血性心衰。艾司洛爾作為一超短效、高選擇β1受體阻滯劑，能緩解心率，降低收縮壓從而使平均動(dòng)脈壓下降，降低心肌耗氧量，減弱CO2氣腹引發(fā)的腎上腺素能反應(yīng)所導(dǎo)致的血液動(dòng)力學(xué)變化 [19]，并抑制了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，血管緊張素Ⅱ生成減少使腹腔內(nèi)臟血管擴(kuò)張[20]，抵消了高腹壓對(duì)外周循環(huán)阻力的不利影響，從而也減少心臟后負(fù)荷，增加腎血流量從而保持腎臟的灌注和尿量。王振等[21]報(bào)道，擇期全麻腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者，在氣腹前給予艾司洛爾0.5 mg/kg靜脈注射，并持續(xù)靜脈滴注50 μg•kg-1•min-1，結(jié)果艾司洛爾組平均動(dòng)脈壓、心率、中心靜脈壓、心搏出量、體循環(huán)阻力在氣腹期間均保持穩(wěn)定；而對(duì)照組平均動(dòng)脈壓、心率、心搏出量、均有明顯升高在氣腹期間均明顯升高，氣腹早期體循環(huán)阻力也明顯升高。其它研究也表明[22]，艾司洛爾不僅可明顯減輕麻醉誘導(dǎo)及氣腹時(shí)應(yīng)激反應(yīng)，無血壓劇升或心動(dòng)過速，也可抑制腎素釋放，有利于維持氣腹期間的腎功能，保護(hù)病人腎臟避免缺血性損傷。
5、 艾司洛爾與BIS
腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)值的大小與鎮(zhèn)靜、意識(shí)、記憶有高度相關(guān)，不僅與正常生理睡眠密切相關(guān)，還能很好地監(jiān)測麻醉深度中的鎮(zhèn)靜成分，很多研究表明BIS與主要抑制大腦皮質(zhì)的麻醉藥如硫噴妥鈉、丙泊酚、依托咪酯、咪唑安定和揮發(fā)性吸入麻醉藥等的鎮(zhèn)靜或麻醉深度有非常好的相關(guān)性，而與氯胺酮、芬太尼、阿芬太尼、嗎啡等麻醉性鎮(zhèn)痛藥及N2O無相關(guān)性，是監(jiān)測麻醉鎮(zhèn)靜深度的一個(gè)重要指標(biāo)。各種傷害性刺激如喉鏡檢查、氣管插管均能使BIS值上升[23]，而艾司洛爾可以有效抑制氣管插管所引起的腎上腺素反應(yīng)，并呈劑量依賴性[24]，Menigaux等[25]認(rèn)為在丙泊酚靜脈麻醉中，艾司洛爾對(duì)BIS的影響和阿片類藥物相似，更有學(xué)者認(rèn)為[26]，在門診婦科腹腔鏡手術(shù)全麻當(dāng)中，艾司洛爾替代瑞芬太尼，同樣可以維持血流動(dòng)力學(xué)和BIS值穩(wěn)定，有研究表明 [26，27]，在遇到傷害性刺激時(shí)，艾司洛爾不但可以抑制心血管反應(yīng)，而且增加了抗傷害性刺激的能力，其可能的機(jī)制是β受體阻滯劑阻滯了中樞抗傷害性刺激的效應(yīng)；有人在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)[28]，當(dāng)給小鼠注射甲醛溶液造成傷害性刺激時(shí)，靜注艾司洛爾可以減少小鼠傷害性刺激的表現(xiàn)，表明靜注艾司洛爾有抗傷害性刺激的作用。艾司洛爾不僅在靜脈麻醉誘導(dǎo)中，而且在七氟醚麻醉誘導(dǎo)中都可以降低氣管插管所引起的傷害性刺激反應(yīng)，抑制血流動(dòng)力學(xué)變化和BIS升高，但對(duì)氣管插管前的BIS值并沒有明顯的抑制作用[25，29]。
6、 在神經(jīng)外科圍術(shù)期應(yīng)用
顱腦外科手術(shù)結(jié)束后，全麻蘇醒和氣管拔管對(duì)病人來說是一個(gè)非常強(qiáng)烈的刺激，氧耗量、血兒茶酚胺濃度、血壓、心率會(huì)顯著上升[30]，伴隨著腦血流量和血流速度增加，在這期間會(huì)出現(xiàn)明顯的腦充血，不利于病人蘇醒和恢復(fù)[31]。Philippe等人[32]在顱腦手術(shù)結(jié)束停用麻醉藥后及拔管15 min期間用艾司洛爾控制應(yīng)激反應(yīng)，首量0.5 mg/kg，維持量300 μg•kg-1•min-1，取得了顯著的效果，能明顯降低腦血流量及腦充血，并證實(shí)腦充血可能由于交感神經(jīng)刺激所致，而艾司洛爾抑制了這種應(yīng)激反應(yīng)，抑制了腦血流量和腦氧代謝率的增加。
7、不良反應(yīng)
對(duì)于慢性阻塞性肺部疾患(COPD)支氣管哮喘，輕度充血性心衰和老年病人，術(shù)中應(yīng)用傳統(tǒng)β受體阻滯藥可能增加氣道阻力，抑制心肌收縮力和減慢心率，干擾正常血流動(dòng)力學(xué)，并且，可增強(qiáng)某些麻醉作用，加重心血管抑制和延長術(shù)后蘇醒期。艾司洛爾由于高度的心血管選擇性，一般對(duì)氣道阻力影響很小，常規(guī)劑量治療COPD 病人術(shù)中心律失常時(shí)，沒有觀察到肺部副作用。由于艾司洛爾作用期短，因此可短期應(yīng)用于心功能代償良好的輕度心衰病人，但對(duì)明顯心衰病人仍應(yīng)避免使用。艾司洛爾最常見的不良反應(yīng)主要為無癥狀的低血壓，少數(shù)表現(xiàn)為有癥狀的低血壓，可伴眩暈、頭痛、惡心或氣促，但大多為一過性的，它與該藥的輸注時(shí)間直接相關(guān)，多數(shù)患者低血壓在輸注期間或停藥后30 min內(nèi)緩解，嚴(yán)重者可給予升壓藥對(duì)抗。術(shù)后的患者以及基礎(chǔ)心率和血壓低的患者發(fā)生與該藥有關(guān)的低血壓比例較高，這些患者使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。
近幾年的臨床研究及應(yīng)用效果顯示，艾司洛爾是控制圍麻醉期心動(dòng)過速和高血壓的理想制劑，同時(shí)可防治插管、腹腔鏡和喉鏡手術(shù)時(shí)的心血管反應(yīng).并在實(shí)行控制性降壓和心肌保護(hù)等方而均有很好的臨床效果。由于此藥在臨床麻醉中應(yīng)用時(shí)間短，其在臨床麻醉中一些作用的機(jī)理還不清楚，有待進(jìn)一步研究從而使其應(yīng)用范圍更加廣闊