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談多目標同步優(yōu)化黃馬緩釋噴霧膜劑的基質(zhì)處方
黃馬酊是重慶市中醫(yī)研究院經(jīng)典醫(yī)院制劑，由酒黃連和制馬錢子兩味藥材組成，具有疏通經(jīng)絡(luò)、活血止痛、解毒消腫、消淤散結(jié)的功效，臨床上主要外用于血管栓塞性脈管炎( 即中醫(yī)脫疽) 、瘡癰、丹毒、褥瘡等皮膚癢痛證的治療。酊劑具有制備簡單、釋藥迅速等優(yōu)點，但有流動性大，含醇量高，對潰瘍面具強烈刺激性，以及較短時間內(nèi)需重復用藥等缺點而影響其臨床使用。本研究采用噴霧膜劑技術(shù)對黃馬酊進行劑型改革。噴霧膜劑兼顧噴霧劑和膜劑的雙重優(yōu)點，既可呈霧狀噴出，同時快速成膜，可有效保護潰瘍面，減小刺激性并緩慢長效釋放藥物，攜帶方便，從而提高臨床療效及患者用藥的順應性。本研究采用正交設(shè)計，以PVA17-88、乙醇和甘油用量為考察因素，以制劑的成膜性能、士的寧及鹽酸小檗堿在8 h 內(nèi)的累積釋放率為綜合評價指標，優(yōu)選出膜劑的最佳基質(zhì)配方，并對其體外釋放及經(jīng)皮滲透等作用進行考察。
1 儀器與材料
1. 1 儀器
安捷倫1260 高效液相色譜儀; DAD 紫外檢測器; AB204-E 型分析天平( 瑞士梅特勒-托利公司) ; RYJ-6A 型藥物透皮擴散試驗儀( 上海黃海藥檢儀器廠) ; A01-10mL 噴霧瓶( 陜西博迪塑膠有限責任公司) 。
1. 2 試藥
實驗用酒黃連( 批號: 913-8902) 、制馬錢子( 批號: 121201) 藥材購自四川欣康中藥飲片有限公司，由筆者劉新教授鑒定均為正品。士的寧( 批號: 110705-200306) 、鹽酸小檗堿( 批號: 110713-200609) 對照品均購自中國食品藥品檢定研究院;聚乙烯醇( PVA17-88，分析純，批號: 2013101701，成都市科龍化工試劑廠) ; 水為超純水; 甲醇、乙腈為色譜純; 其余試劑均為分析純。
1. 3 實驗
動物清潔級健康SD 大鼠，雄性，體質(zhì)量( 250 20) g，由重慶醫(yī)科大學實驗動物中心提供，生產(chǎn)許可證號: SCXK-( 渝) 2014-0001。
2 方法與結(jié)果
2. 1 色譜條件
色譜柱: ODS-3 C18柱( 250 mm 4. 6 mm，5 流動相: 甲醇-乙腈-( 0. 1 mol /L磷酸二氫鈉-0. 025 mol /L 十二烷基硫酸鈉溶液) =50∶ 25∶ 25; 檢測波長: 254 nm; 柱溫: 30 ℃; 流速: 1. 0mL /min; 理論板數(shù)以士的寧峰計應不低于5 000。
2. 2 黃馬緩釋噴霧膜劑的制備
取處方量PVA17-88 加適量水溶脹，溶解，加入處方量甘油、酒黃連與制馬錢子的70% 乙醇滲漉提取液、乙醇適量，攪拌均勻，最后以水補足量，即得。另同法制備不含藥液的空白膜溶液作為對照。
2. 3 檢測溶液制備
精密稱取士的寧和鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇制成每1 mL 含士的寧0. 012mg、鹽酸小檗堿0. 015 mg 的混合對照品溶液; 取擴散池透析液1 mL，稀釋1 倍后用0. 45 m 微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，作為釋放度試驗供試品溶液; 同法制備空白供試品溶液。
2. 4 方法學考察
2. 4. 1 專屬性試驗: 照上述色譜條件，分別取2. 3項下各檢測溶液注入高效液相色譜儀。結(jié)果表明輔料及溶劑對測定無干擾。
2. 4. 2 線性關(guān)系考察: 分別精密稱取對照品士的寧6. 2 mg、鹽酸小檗堿8. 6 mg，置50 mL 量瓶中，分別用甲醇稀釋成士的寧、鹽酸小檗堿濃度為124 和172 g /mL 的母液。再分別精密量取士的寧和鹽酸小檗堿母液，加甲醇稀釋成濃度分別為6. 2、12. 4、24. 8、37. 2、49. 6、74. 4 g /mL 的士的寧對照品溶液和濃度分別為8. 6、17. 2、34. 4、51. 6、68. 8、103. 2g /mL 的鹽酸小檗堿對照品溶液。精密吸取上述對照品溶液各10 L，注入液相色譜儀，測定士的寧及鹽酸小檗堿的峰面積。得到士的寧的回歸方程為: Y1 = 16. 348X1 + 5. 4444( r1 = 0. 9999) ，表明士的寧在6. 2 ～ 74. 4 g /mL 的濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系; 鹽酸小檗堿的回歸方程為Y2 = 24. 665X2 +9. 2345( r2 = 0. 9998 ) ，表明鹽酸小檗堿在8. 6 ～103. 2 g /mL 的濃度范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。2. 4. 3 精密度試驗: 取同一對照品溶液，重復進樣6 次，結(jié)果士的寧和鹽酸小檗堿峰面積的RSD 分別為0. 3%、0. 7%，表明儀器精密度良好。
2. 4. 4 穩(wěn)定性試驗: 取按2. 3項下方法制備的同一供試品溶液，分別于0、1、2、4、8 和12 h 進樣檢測，記錄峰面積。結(jié)果士的寧和鹽酸小檗堿峰面積的RSD 分別為0. 2%、0. 8%，表明供試品溶液在12h 內(nèi)穩(wěn)定性良好。
2. 4. 5 加樣回收率試驗: 精密量取已優(yōu)化好基質(zhì)處方的噴霧膜劑樣品6 份，每份精密加入高、中、低三種不同濃度的士的寧、鹽酸小檗堿對照品溶液，各平行試驗2 次，按2. 3項下方法制備供試品溶液，依法測定，計算平均加樣回收率。測得士的寧的平均加樣回收率為97. 8%，RSD 為1. 1%; 鹽酸小檗堿的平均加樣回收率為99. 3%，RSD 為1. 2%。2. 5 體外釋放度的測定
采用改良Franz 擴散池進行測定。試驗前先將半透膜用NaHCO3和EDTA活化，待用。試驗時，擴散池加滿接收液( 含30%乙醇的生理鹽水) ，將半透膜夾在2 室中間，給藥，排除氣泡，恒溫水浴加熱，溫度( 35 0. 2) ℃，磁力攪拌( 300 r /min) ，于各時間點取出部分接收液并補充相應體積的空白接收液。按2. 3項下方法制備供試品溶液并依法測定，計算累積釋放率。
2. 6 正交試驗設(shè)計
2. 6. 1 因素水平表: 以制劑的成膜性能( 噴霧效果、成膜時間、膜的性能) 、士的寧和鹽酸小檗堿在8h 內(nèi)的累積釋放率為評價指標，經(jīng)各項因素預試驗顯示，PVA17-88、乙醇和甘油用量在一定范圍內(nèi)其可噴霧性、快干性、成膜性、膜柔韌性、保濕性等符合臨床要求，故選擇PVA17-88、乙醇和甘油用量作為考察因素，采用L9( 34 ) 正交試驗設(shè)計進行試驗，因素水平見表1。因方中僅含兩味主藥，指標成分含量可用一種色譜方法測定，結(jié)合處方比例，將鹽酸小檗堿和士的寧的累計釋放率含量的權(quán)重系數(shù)定為。
2. 6. 2 成膜性能評分: 噴霧效果，滿分30 分，以噴出均勻霧狀液體為佳，評分在30 ～ 25 分之間，霧滴狀液體次之，評分在25 ～ 15 分之間，線狀最次，評分在15 分以下; 成膜時間，在25 ℃，75% 的相對濕度下，噴約0. 2 mL 本品于( 3 3) cm2 豎直去毛大鼠皮膚表面，以溶液不再流動的時間為成膜時間，總分40 分，以成膜時間最短者記滿分，其余每增加1 min 減5 分; 膜的性能，滿分30 分，考察藥膜的黏附性、柔韌性，權(quán)重設(shè)為1∶ 1，柔韌性以成膜后的最大拉伸長度計分。成膜性能評分結(jié)果。
2. 6. 3 試驗結(jié)果: 正交試驗結(jié)果見。分析可知，成膜性能和綜合釋放率的影響因素順序均為甘油 PVA17-88 乙醇，成膜性能最好的組合為C3A2B3; 而綜合釋放率最高的組合為C2A2B2?？芍? A、B、C 三個因素均對成膜性能有顯著的影響，各因素影響大小順序為C B，最優(yōu)制劑組成是C3A2B3; 因素C、A 對釋放率有顯著的影響，各因素影響大小順序為C B，B 無顯著影響，最優(yōu)制劑組成是C2A2B2，考慮到有效成分的釋放率及制劑對皮膚的刺激性，乙醇用量對釋放率影響不大，但對皮膚的刺激性影響大，故選擇C3A2B2，即PVA17-88 5%，乙醇用量15%，甘油6%。2. 6. 4 最優(yōu)處方的驗證: 依據(jù)優(yōu)選的最佳處方制備3 批制劑，同法進行體外釋放試驗。結(jié)果膜劑成膜性能平均評分為84. 3，士的寧8 h 內(nèi)累積釋放率平均值為71. 8%，鹽酸小檗堿8 h 內(nèi)累積釋放率為72. 3%，綜合累積釋放度為72. 1%。實驗表明所選工藝條件合理可行，工藝穩(wěn)定且重現(xiàn)性較好。分別以零級動力學方程、一級動力學方程、Higuchi 方程對膜劑體外釋藥數(shù)據(jù)進行擬合，結(jié)果見表5。由表5 可知，一級動力學方程的相關(guān)系數(shù)較好，故確定膜劑體外釋放曲線的最佳擬合方程為Ln( 100 - Q) = - 0. 3134t + 4. 446，r = 0. 99。以時間t為橫坐標，釋放率R 為縱坐標作釋放曲線，見圖1。由圖1 可知，藥物在初始階段快速釋放，約3 h 即釋放50%，而在后階段釋放速率減慢，約5 h 達60%，8 h 達72%。
2. 7 體外透皮試驗
2. 7. 1 離體皮膚的制備: 取健康大鼠，用8% Na2S溶液脫毛，取無毛腹部皮膚，處理，冷藏備用。
2. 7. 2 供試品溶液的制備: 將鼠皮固定在Franz 擴散池裝置上，角質(zhì)層朝上，以含30% 乙醇的生理鹽水為接受液。取膜劑0. 5 mL 注入擴散室，恒溫水浴加熱( 35 0. 2 ) ℃，平衡30 min 后攪拌( 300 r /min) ，分別在1、2、4、6、8、12、24 h 取接收液1 mL，同時補加等體積的接收液。按2. 3項下方法測定士的寧及鹽酸小檗堿的含量，計算累積滲透率Q，結(jié)果見表6。以Q 對t 進行線性回歸，得士的寧回歸方程: Ln( 100 - Q) = - 0. 06t + 4. 446( r = 0. 99) ，鹽酸小檗堿回歸方程: Ln( 100 - Q) = - 0. 05t + 4. 443( r= 0. 99) ，均符合一級動力學方程。實驗顯示藥物的透皮過程是藥物經(jīng)皮吸收的主要限速因素。
3 討論
3. 1 成膜基質(zhì)的選擇通過查閱文獻以及對常用水溶性成膜材料PVA、PVP、CMC-Na、卡波姆等的考察，PVA17-88 在成膜性、膜的柔韌性等方面均較好，性質(zhì)穩(wěn)定，藥物在其中能均勻分散。在樣品制備過程中要控制好乙醇的加入工藝，甘油對膜的形成、膜的柔軟性和保濕性影響較大，但用量過大時則影響膜的成形。
3. 2 處方評價及優(yōu)化綜合考慮，將膜劑體外釋放考察時間設(shè)定為8 h。評價噴膜劑質(zhì)量的指標較多，包括噴霧效果、成膜性、膜的柔韌性、均勻性、黏附性和釋放度等，本研究采用成膜性能和釋放度結(jié)合考慮，通過正交設(shè)計試驗，實現(xiàn)了噴膜劑多個評價指標的同步優(yōu)化。其中甘油為保濕劑，PVA17-88 為成膜材料，因制劑本身含醇量 20%，故不再加抑菌劑。透皮試驗中曾加入氮酮、PEG400、1，2-丙二醇等促透劑，單因素試驗結(jié)果顯示這些促透劑對透皮吸收有促進作用，但與不加促透劑時相比，透皮促進作用不顯著，故不再加入。士的寧及鹽酸小檗堿的釋放和透皮均符合一級動力學方程，并反映了體外釋放速率與經(jīng)皮滲透速率間的關(guān)系。
3. 3 制劑的性能特點黃馬酊含醇量較高，對破損皮膚刺激性大且無長效緩釋作用; 改進后的膜劑含醇量降低，皮膚刺激性實驗、過敏性、毒性等安全性實驗顯示，本制劑符合安全用藥規(guī)定，可以用于完整皮膚和破損皮膚。劑型改進后，藥液噴涂后迅速成膜，不僅可以有效保護創(chuàng)面，并能緩釋給藥，降低給藥次數(shù)，提高了制劑的順應性和安全性。相關(guān)的藥效學實驗已在進行中。
談基于代謝組學技術(shù)的中藥復方研究近況
中藥復方是中藥臨床應用的重要形式，通過多成分協(xié)同作用實現(xiàn)對人體疾病的調(diào)節(jié)與治療，其作用靶點多，一般涉及多條代謝通路，并具有時效性。傳統(tǒng)研究手段一般只針對復方的某一功效、主治開展藥效和藥理研究。相比之下，代謝組學結(jié)合了大規(guī)模信息提取技術(shù)和多元變量處理技術(shù)，針對機體所有代謝產(chǎn)物進行分析，其研究模式與復方作用機制相契合，故近年來被廣泛應用于中藥復方研究。本文回顧了近五年來代謝組學技術(shù)在中藥復方研究中的應用，擬通過初步分析、總結(jié)其應用概況及研究成果，討論可能存在的問題，并展望其研究前景。
1 代謝組學簡介
1. 1 代謝組學的起源與發(fā)展代謝組學作為系統(tǒng)
生物學的重要組成部分，起源于1970 年代。1999年，Nicholson 等受到核磁共振( NMR) 技術(shù)分析大鼠尿液這一實驗研究的啟發(fā)，最先提出代謝組的概念，認為代謝組學是生物體對病理生理或基因修飾等刺激產(chǎn)生的代謝物質(zhì)動態(tài)應答的定量測定。2000年Fiehn 等定義了代謝組學，認為代謝組學是對限定條件下的特定生物樣品中所有代謝產(chǎn)物的定性和定量分析。
1. 2 代謝組學的主要研究層次、研究對象及研究方法
目前，代謝組學的研究層次主要分為靶標分析、代謝輪廓分析、代謝物指紋分析及代謝組學分析，相比較而言，代謝組學分析更加系統(tǒng)化、完整化。代謝組學利用先進的分析手段對生物單元，如生物體液、細胞或組織提取物中的一些小分子物質(zhì)( 相對分子質(zhì)量 1 kDa) 進行系統(tǒng)的測量和分析。同時結(jié)合大規(guī)模信息提取技術(shù)和多元變量處理技術(shù)，分析外源性物質(zhì)及因素( 如藥物、食物、環(huán)境等) 對生物體所產(chǎn)生的整體效應，認識機體的生理、病理狀態(tài)。最后，結(jié)合模式識別和專家系統(tǒng)等分析方法確定生理病理狀態(tài)下及外源性物質(zhì)刺激引起的內(nèi)源性代謝物組的變化規(guī)律，獲得表征生物體在特定時間和環(huán)境下的整體功能狀態(tài)與生物標志物( 群) 。
2 基于代謝組學的中藥復方藥效及作用機制研究
代謝組學技術(shù)的引入，為復方藥效及作用機制研究提供了新思路和新方法，有助于科研得到更加全面、準確、動態(tài)的結(jié)果，促進了這一研究領(lǐng)域的發(fā)展。
2. 1 臨床研究
在臨床應用方面，代謝組學能夠?qū)崿F(xiàn)對血液、尿液、糞便以及唾液、精液、眼淚等生物樣品的檢測，與傳統(tǒng)檢測手段相比，代謝組學技術(shù)具有非破壞性，能夠更全面、更快速地得到檢測結(jié)果，從而提高患者的依從性。同時，代謝組學技術(shù)提供的動態(tài)分析結(jié)果，符合中藥復方辨證論治的診療特點，能夠更好地為臨床服務(wù)。
林燕等研究玉屏風顆粒對反復上呼吸道感染肺衛(wèi)氣虛證患者的藥效作用機制，研究基于液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)檢測患者血漿，結(jié)果表明疾病組在治療前的代謝譜和健康組存在明顯不同，經(jīng)玉屏風顆粒干預后其代謝譜向健康組回歸; 半胱氨酸、蘇氨酸、焦谷氨酸和L-蛋氨酸4 種物質(zhì)為潛在證候標志物，說明玉屏風顆粒對糾正患者氨基酸代謝紊亂有重要作用。崔志新等通過NMR 代謝組學技術(shù)考察參附注射液給藥后心肺復蘇患者尿液代謝物的改變，發(fā)現(xiàn)治療組尿樣中脯氨酸、亮氨酸、纈氨酸、葡萄糖水平均上升，治療組與對照組的代謝譜有明顯差異，表明參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療對心肺復蘇患者具有明顯的保護作用。施旭光等將補中益氣湯用于慢性淺表性胃炎脾氣虛證患者的治療，結(jié)合代謝組學技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)脾氣虛證患者存在著糖、脂質(zhì)、氨基酸代謝和核酸代謝異常; 研究共鑒定出甲基琥珀酸等10 種生物標記物，說明其作用機制可能與提高機體能量代謝、調(diào)整腸道菌群代謝有關(guān)。畢建璐等將補中益氣丸用于健康氣虛質(zhì)患者并考察其血漿代謝產(chǎn)物的變化，發(fā)現(xiàn)其差異代謝產(chǎn)物主要與三羧酸循環(huán)相關(guān)，說明補中益氣丸調(diào)節(jié)了氣虛質(zhì)的能量代謝異常; 同時補中益氣丸通過調(diào)節(jié)伽馬氨基丁酸、磷脂酰膽堿和血氨濃度來改善疲勞與記憶力下降等癥狀。于曉紅等考察不穩(wěn)定型心絞痛患者口服養(yǎng)心湯后血漿代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)患者神經(jīng)酰胺、甘氨膽酸、別膽酸、石膽酸及白三烯B4與健康志愿者有明顯區(qū)別，說明神經(jīng)酰胺等可能為不穩(wěn)定型心絞痛的生物標記物。張開泰等考察新血府逐瘀湯對冠心病心血瘀阻證患者小分子代謝譜的影響，發(fā)現(xiàn)乳酸、組氨酸、丙氨酸、葡萄糖、極低密度脂蛋白、亮氨酸、蘇氨酸、檸檬酸等可能為冠心病心血瘀阻證的生物標記物; 用藥后患者糖類、脂肪、氨基酸等物質(zhì)代謝回調(diào)，從而產(chǎn)生治療作用。Liu 等考察香附四物湯對原發(fā)性痛經(jīng)患者的藥效作用機制，發(fā)現(xiàn)其主要影響甘油磷脂代謝、脂類代謝和甾類激素生物合成，給藥后各物質(zhì)代謝回調(diào)到正常水平。
2. 2 藥理學研究基于代謝組學的中藥復方藥效及作用
機制研究是近年來的研究熱點。研究內(nèi)容不僅涉及傳統(tǒng)經(jīng)方的藥效及作用機制分析，更涵蓋了許多醫(yī)院制劑及新藥的開發(fā); 研究手段方面包含了整體研究與離體研究; 樣本檢測也從傳統(tǒng)的僅選取血液、尿液樣本，逐漸擴展到組織、組織液、生物膜等樣品的檢測分析。在整體研究方面，田俊生等，耿放等，GAO 等，張寧等分別采用抑郁大鼠模型及肝損傷動物模型探討逍遙散作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)逍遙散對機體氨基酸代謝及能量代謝有回調(diào)作用，同時還可調(diào)節(jié)腸道菌群。陳阿麗等，楊永霞等，WANG 等，YUE 等，ZHANG 等分別選取胰島素抵抗大鼠模型、腦卒中大鼠模型及關(guān)節(jié)炎大鼠模型探討黃連解毒湯藥效機制，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以調(diào)控機體能量代謝，減輕肝損傷。陳磊等，施旭光等，ZHENG 等等選取脾虛大鼠模型探討補中益氣湯的作用機制，結(jié)果表明補中益氣湯可回調(diào)能量代謝及氨基酸代謝。蔣懷周等、張娟等基于代謝組學技術(shù)研究肝豆靈藥效作用機制，研究發(fā)現(xiàn)其對Wilson 病大鼠的能量代謝及氨基酸代謝有調(diào)節(jié)作用。黃美艷等、李偉霞等等分別選取血虛及血瘀動物模型研究佛手散的藥效作用機制，結(jié)果表明其對模型動物的氨基酸代謝有調(diào)節(jié)作用。李慧等研究表明正天丸可以調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞信息傳遞，提高疼痛閾值。劉志剛等選取肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病大鼠模型探討六味補氣膠囊的藥效作用機制，發(fā)現(xiàn)其對組胺、精胺、雙氫神經(jīng)酰胺等有回調(diào)作用?；诖x組學的離體藥理學研究具有實驗期短、樣本獲得相對容易等特點，是近年來復方藥理研究的新方向之一。袁娟娜等研究表明香蓮外洗液對白念珠菌體外生物膜具有抑制作用，主要涉及糖代謝、氨基酸代謝途徑。查旭山等研究發(fā)現(xiàn)中藥復方銀屑1 號能有效降低羥基苯乙酸、膽固醇、脫氧次黃苷含量，增高甘油磷酸膽堿、碘化酪氨酸、醛固酮和7-去氫膽固醇的含量?；诖x組學技術(shù)特點，將其引入中藥復方的研究中，既能夠從整體觀角度考察中藥復方的療效，又能從生物標記物及代謝通路層面考察中藥復方的作用機制，與傳統(tǒng)研究手段相比較，代謝組學技術(shù)更適合中藥復方的藥效及作用機制研究。
3 基于代謝組學的中藥復方安全性研究
用藥安全一直是藥物研究的重要問題，近年來隨著中藥復方在世界范圍內(nèi)的廣泛應用，其安全性尤其含有有毒中藥復方的用藥安全問題更引起了極大的關(guān)注和重視。科學地闡釋復方安全性問題將直接影響中醫(yī)藥的應用及推廣。代謝組學技術(shù)能夠動態(tài)監(jiān)測機體的生理、病理變化，能夠及時發(fā)現(xiàn)毒性物質(zhì)及毒性規(guī)律，在監(jiān)測毒性反應方面發(fā)揮了重要作用。WANG 等[69]基于核磁共振技術(shù)選用正常大鼠為動物模型，考察朱砂安神丸中朱砂的毒性作用，研究表明與單獨應用朱砂相比，復方條件下可有效降低朱砂毒性，發(fā)揮其藥理作用，同時調(diào)節(jié)?；撬帷⒓◆?。Xu 等和Wang 等均選用正常大鼠為動物模型，考察牛黃解毒片中雄黃的毒性作用，研究表明牛黃解毒片能調(diào)節(jié)膽堿代謝、能量代謝及氨基酸代謝，調(diào)節(jié)腸道菌群，顯著降低雄黃毒性。何家樂等、趙佳偉等研究發(fā)現(xiàn)，參附合并組與合煎組相比，泛醌、馬尿酸的含量下降，甲硫氨酸含量上升，泛醌、泛酸、核黃素、甲硫氨酸等可能通過抗氧化方式來減輕附子的毒性; 同時發(fā)現(xiàn)檸檬酸、谷胱甘肽、磷脂酰膽堿、尿酸可作為心臟毒性的潛在標記物。李瑩等基于代謝組學技術(shù)，采用心肌缺血-再灌注損傷大鼠心肌細胞，研究四逆湯中附子-甘草配伍的減毒增效機制，結(jié)果表明二者配伍是通過調(diào)節(jié)糖酵解、脂質(zhì)代謝和三羧酸循環(huán)，同時調(diào)節(jié)氨基酸代謝中氮的代謝來發(fā)揮減毒機制。
4 基于代謝組學的中藥復方配伍研究及其他
復方配伍是中醫(yī)藥理論體系的重要組成部分，基于代謝組學技術(shù)對中藥復方配伍進行生物學表征，可以逐層明晰復方配伍的作用機制。此外，中藥復方成分復雜，其藥物組成、各藥效組分含量及復方中各單味藥的品種、產(chǎn)地及炮制條件均對復方的有效成分含量有重要影響。
施旭光等基于代謝組學技術(shù)比較不同配伍條件下補中益氣湯的藥效作用機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與升柴加劑量組、去升麻柴胡組相比，補中益氣湯原方藥效作用最強，通過調(diào)節(jié)能量代謝、糖代謝及氨基酸代謝等途徑改善脾氣虛證。孫慧敏等應用1H-NMR技術(shù)比較紅柴胡和北柴胡分別配伍制備逍遙散后的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)差別，研究共指認代謝產(chǎn)物19 種，與含紅柴胡的逍遙散相比，北柴胡配伍后蘇氨酸、丙氨酸、琥珀酸、谷氨酰胺含量相對更高，?；撬?、果糖、蔗糖含量較低。
中藥復方成分復雜，不同炮制方法對復方中各單味藥藥效及整個復方藥效的發(fā)揮均有顯著影響。陳志敏等基于代謝組學技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)二神丸的藥效作用機制為調(diào)節(jié)能量代謝、氨基酸代謝等代謝途徑，且鹽炙補骨脂配伍麩煨肉豆蔻時藥效最佳。李藝等基于1H-NMR 代謝組學技術(shù)比較龜齡集中細辛在不同炮制條件下藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的差異，結(jié)果與生品相比，細辛醋制后部分化學成分的含量有所升高; 與米醋制細辛相比，老陳醋制細辛中亮氨酸、丙氨酸、乳酸等物質(zhì)的含量發(fā)生變化，表明米醋制細辛與老陳醋制細辛的代謝產(chǎn)物存在顯著差異。此外，那麗丹等基于1H-NMR 代謝組學技術(shù)對不同廠家生產(chǎn)的阿膠進行質(zhì)量比較，發(fā)現(xiàn)亮氨酸、羥脯氨酸、精氨酸等氨基酸含量有所差異，提示代謝組學技術(shù)為阿膠化學成分的差異比較提供了新方法及新思路。
5 討論
將代謝組學技術(shù)應用于中藥復方研究中，有利于中醫(yī)診療體系病-證-方科學內(nèi)涵的闡釋，促進了中醫(yī)藥的現(xiàn)代化，更加快了中醫(yī)藥的國際化進程。但在實際應用過程中，仍不可避免地存在一些問題。一方面，受限于科學技術(shù)水平及代謝組學的發(fā)展現(xiàn)狀，想要實現(xiàn)對機體全部小分子代謝物的鑒定及分析仍存在困難; 而且代謝組學應用過程中的一些關(guān)鍵步驟及技術(shù)仍未得到規(guī)范，實驗條件的不同及人為因素都會給研究結(jié)果帶來一定偏差。另一方面，現(xiàn)階段針對復方的代謝組學研究仍多限于或止步于藥理研究，不能很好地將藥理研究與臨床研究相結(jié)合，藥理學研究成果尚不能很好地為臨床服務(wù)，存在一定局限性。因此，筆者認為，想要將代謝組學工具化，不僅需要規(guī)范和強化研究人員自身實驗操作技能，更要注重各研究團隊及各學科領(lǐng)域間的交流，同時加強國際研討與合作，相信隨著科技的發(fā)展及研究人員的共同努力，代謝組學技術(shù)一定會不斷完善，并在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域，尤其中藥復方的研究中發(fā)揮重要作用。
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