帕金森病的治療方法

　　治療原則

　　1、 綜合治療：藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴制劑仍是最有效的藥物。手術(shù)治療是藥物治療的一種有效補充?？祻?fù)治療、心理治療及良好的護理也能在一定程度上改善癥狀。目前應(yīng)用的治療手段主要是改善癥狀，但尚不能阻止病情的進展。

　　2、 用藥原則：用藥宜從小劑量開始逐漸加量。以較小劑量達到較滿意療效，不求全效。用藥在遵循一般原則的同時也應(yīng)強調(diào)個體化。根據(jù)患者的病情、年齡、職業(yè)及經(jīng)濟條件等因素采用最佳的治療方案。藥物治療時不僅要控制癥狀，也應(yīng)盡量避免藥物副作用的發(fā)生，并從長遠的角度出發(fā)盡量使患者的臨床癥狀能得到較長期的控制。

　　藥物治療

　　1、保護性治療：原則上，帕金森病一旦確診就應(yīng)及早予以保護性治療。目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑。近年來研究表明，MAO-B抑制劑有可能延緩疾病的進展，但目前尚無定論。

　　2、 癥狀性治療

　　早期治療(Hoehn-Yahr l~II級)

　　(1) 何時開始用藥：疾病早期病情較輕，對日常生活或工作尚無明顯影響時可暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活或工作能力，或患者要求盡早控制癥狀時即應(yīng)開始癥狀性治療。

　　(2) 首選藥物原則： <65歲的患者且不伴智能減退可選擇：①非麥角類多巴胺受體(DR)激動劑;②MAO-B抑制劑;③金剛烷胺，若震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳則可選用抗膽堿能藥;④復(fù)方左旋多巴+兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑;⑤復(fù)方左旋多巴;④和⑤一般在①、②、③方案治療效果不佳時加用。但若因工作需要力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退則可首選④或⑤方案，或可小劑量應(yīng)用①、②或③方案，同時小劑量合用⑤方案。≥65歲的患者或伴智能減退：首選復(fù)方左旋多巴，必要時可加用DR激動劑、MAO-B或COMT抑制劑。苯海索因有較多副作用盡可能不用，尤其老年男性患者，除非有嚴重震顫且對其它藥物療效不佳時。

　　中期治療(Hoehn-YahrⅢ級)

　　早期首選DR激動劑、MAO-B抑制劑或金剛烷胺/抗膽堿能藥物治療的患者，發(fā)展至中期階段，原有的藥物不能很好的控制癥狀時應(yīng)添加復(fù)方左旋多巴治療;早期即選用低劑量復(fù)方左旋多巴治療的患者，至中期階段癥狀控制不理想時應(yīng)適當加大劑量或添加DR激動劑、MAO—B抑制劑、金剛烷胺或COMT抑制劑。

　　晚期治療(Hoehn-Yahr IV-V級)

　　晚期患者由于疾病本身的進展及運動并發(fā)癥的出現(xiàn)治療相對復(fù)雜，處理也較困難。因此，在治療之初即應(yīng)結(jié)合患者的實際情況制定合理的治療方案，以期盡量延緩運動并發(fā)癥的出現(xiàn)，延長患者有效治療的時間窗。

　　常用治療藥物

　　1、抗膽堿能藥物：主要是通過抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的活性，相應(yīng)提高多巴胺效應(yīng)。臨床常用的是鹽酸苯海索。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿等。主要適用于震顫明顯且年齡較輕的患者。老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

　　2、金剛烷胺：可促進多巴胺在神經(jīng)末梢的合成和釋放，阻止其重吸收。對少動、僵直、震顫均有輕度改善作用，對異動癥可能有效。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用。

　　3、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑：通過不可逆地抑制腦內(nèi)MAO-B，阻斷多巴胺的降解，相對增加多巴胺含量而達到治療的目的。MAO-B抑制劑可單藥治療新發(fā)、年輕的帕金森病患者，也可輔助復(fù)方左旋多巴治療中晚期患者。它可能具有神經(jīng)保護作用，因此原則上推薦早期使用。MAO-B抑制劑包括司來吉蘭和雷沙吉蘭。晚上使用易引起失眠，故建議早、中服用。胃潰瘍者慎用，禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。

　　4、 DR激動劑：可直接刺激多巴胺受體而發(fā)揮作用。目前臨床常用的是非麥角類DR激動劑。適用于早期帕金森病患者，也可與復(fù)方左旋多巴聯(lián)用治療中晚期患者。年輕患者病程初期首選MAO-B抑制劑或DR激動劑。激動劑均應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量。使用激動劑癥狀波動和異動癥的發(fā)生率低，但體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。常見的副作用包括胃腸道癥狀，嗜睡，幻覺等。非麥角類DR激動劑有普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。

　　5、復(fù)方左旋多巴(包括左旋多巴/芐絲肼和左旋多巴/卡比多巴)：左旋多巴是多巴胺的前體。外周補充的左旋多巴可通過血腦屏障，在腦內(nèi)經(jīng)多巴脫羧酶的脫羧轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，從而發(fā)揮替代治療的作用。芐絲肼和卡比多巴是外周脫羧酶抑制劑，可減少左旋多巴在外周的脫羧，增加左旋多巴進入腦內(nèi)的含量以及減少其外周的副作用。

　　應(yīng)從小劑量開始，逐漸緩慢增加劑量直至獲較滿意療效，不求全效。劑量增加不宜過快，用量不宜過大。餐前l(fā) h或餐后1個半小時服藥。老年患者可盡早使用，年齡小于65歲，尤其是青年帕金森病患者應(yīng)首選單胺氧化酶B抑制劑或多巴胺受體激動劑，當上述藥物不能很好控制癥狀時再考慮加用復(fù)方左旋多巴。活動性消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、精神病患者禁用。

　　6、兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑：通過抑制COMT酶減少左旋多巴在外周的代謝，從而增加腦內(nèi)左旋多巴的含量。COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋。帕金森病患者出現(xiàn)癥狀波動時可加用COMT抑制劑以減少“關(guān)期”。恩他卡朋需與左旋多巴同時服用才能發(fā)揮作用。托卡朋第一劑與復(fù)方左旋多巴同服，此后間隔6h服用，可以單用。COMT抑制劑的副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口干、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導(dǎo)致肝功能損害，須嚴密監(jiān)測肝功能，尤其在用藥頭3個月。

　　并發(fā)癥的防治

　　1、運動并發(fā)癥的診斷與治療：中晚期帕金森病患者可出現(xiàn)運動并發(fā)癥，包括癥狀波動和異動癥。癥狀波動(motor fluctuation)包括療效減退(wearing-off)和“開-關(guān)”現(xiàn)象(on-off phenomenon)。療效減退指每次用藥的有效作用時間縮短?；颊叽藭r的典型主訴為“藥物不像以前那樣管事了，以前服一次藥能維持4小時，現(xiàn)在2個小時藥就過勁了。” 此時可通過增加每日服藥次數(shù)或增加每次服藥劑量，或改用緩釋劑，或加用其他輔助藥物。“開-關(guān)”現(xiàn)象表現(xiàn)為突然不能活動和突然行動自如，兩者在幾分鐘至幾十分鐘內(nèi)交替出現(xiàn)。多見于病情嚴重者，機制不明?；颊叽藭r的典型主訴為“以前每次服藥后大致什么時候藥效消失自己能估計出來，現(xiàn)在不行了，藥效說沒就沒了，很突然。即使自認為藥效應(yīng)該還在的時候也會突然失效”。一旦出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象，處理較困難?？刹捎梦⒈贸掷m(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激動劑。

　　異動癥又稱運動障礙(dyskinesia),表現(xiàn)為頭面部、四肢或軀干的不自主舞蹈樣或肌張力障礙樣動作。在左旋多巴血藥濃度達高峰時出現(xiàn)者稱為劑峰異動癥(peak-dose dyskinesia)，此時患者的典型主訴為：“每次藥勁一上來，身體就不那樣硬了，動作也快了，抖也輕了，但身體會不自主的晃動，控制不住。”在劑峰和劑末均出現(xiàn)者稱為雙相異動癥(biphasic dyskinesia)。此時患者的典型主訴為：“每次在藥起效和快要失效時都會出現(xiàn)身體的不自主晃動。”足或小腿痛性肌痙攣稱為肌張力障礙(dystonia)，多發(fā)生在清晨服藥之前，也是異動癥的一種表現(xiàn)形式。此時患者的典型主訴為：“經(jīng)常早上一起來就感覺腳摳著地，放松不下來，有時還感覺疼。”劑峰異動癥可通過減少每次左旋多巴劑量，或加用DR激動劑或金剛烷胺治療。雙相異動癥控制較困難，可加用長半衰期DR激動劑或COMT抑制劑，或微泵持續(xù)輸注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激動劑。肌張力障礙可根據(jù)其發(fā)生在劑末或劑峰而對相應(yīng)的左旋多巴制劑劑量進行相應(yīng)的增減。

　　2、運動并發(fā)癥的預(yù)防：運動并發(fā)癥的發(fā)生不僅與長期應(yīng)用左旋多巴制劑有關(guān)，還與用藥的總量、發(fā)病年齡、病程密切相關(guān)。用藥總量越大、用藥時間越長、發(fā)病年齡越輕、病程越長越易出現(xiàn)運動并發(fā)癥。發(fā)病年齡和病程均是不可控的因素，因此通過優(yōu)化左旋多巴的治療方案可盡量延緩運動并發(fā)癥的出現(xiàn)。新發(fā)的患者首選MAO-B抑制劑或DR激動劑以推遲左旋多巴的應(yīng)用;左旋多巴宜從小劑量開始，逐漸緩慢加量;癥狀的控制能滿足日常生活需要即可，不求全效;這些均能在一定程度上延緩運動并發(fā)癥的出現(xiàn)。但需要強調(diào)的是，治療一定要個體化，不能單純?yōu)榱搜泳忂\動并發(fā)癥的出現(xiàn)而刻意減少或不用左旋多巴制劑。

　　非運動癥狀的治療

　　1、 精神障礙的治療：帕金森病患者在疾病晚期可出現(xiàn)精神癥狀，如幻覺、欣快、錯覺等。而抗PD的藥物也可引起精神癥狀，最常見的是鹽酸苯海索和金剛烷胺。因此，當患者出現(xiàn)精神癥狀時首先考慮依次逐漸減少或停用抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動劑、復(fù)方左旋多巴。對經(jīng)藥物調(diào)整無效或因癥狀重無法減?？筆D藥物者，可加用抗精神病藥物，如氯氮平、喹硫平等。出現(xiàn)認知障礙的PD患者可加用膽堿酯酶抑制劑，如石杉堿甲，多奈哌齊，卡巴拉汀。

　　2、 自主神經(jīng)功能障礙的治療：便秘的患者可增加飲水量、多進食富含纖維的食物。同時也可減少抗膽堿能藥物的劑量或服用通便藥物。泌尿障礙的患者可減少晚餐后的攝水量，也可試用奧昔布寧、莨菪堿等外周抗膽堿能藥。體位性低血壓患者應(yīng)增加鹽和水的攝入量，可穿彈力襪，也可加用α-腎上腺素能激動劑米多君。

　　3、 睡眠障礙：帕金森病患者可出現(xiàn)入睡困難、多夢、易醒、早醒等睡眠障礙。若PD的睡眠障礙是由于夜間病情加重所致，可在晚上睡前加服左旋多巴控釋劑。若患者夜間存在不安腿綜合征影響睡眠可在睡前加用DR激動劑。若經(jīng)調(diào)整抗PD藥物后仍無法改善睡眠時可選用鎮(zhèn)靜安眠藥。

　　手術(shù)治療

　　手術(shù)方法主要有兩種，神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)(DBS)。神經(jīng)核毀損術(shù)常用的靶點是丘腦腹中間核(Vim)和蒼白球腹后部(PVP)。以震顫為主的患者多選取丘腦腹中間核，以僵直為主的多選取蒼白球腹后部作為靶點。神經(jīng)核毀損術(shù)費用低，且也有一定療效，因此在一些地方仍有應(yīng)用。腦深部電刺激術(shù)因其微創(chuàng)、安全、有效，已作為手術(shù)治療的首選。帕金森病患者出現(xiàn)明顯療效減退或異動癥，經(jīng)藥物調(diào)整不能很好的改善癥狀者可考慮手術(shù)治療。手術(shù)對肢體震顫和肌強直的效果較好，而對中軸癥狀如姿勢步態(tài)異常、吞咽困難等功能無明顯改善。手術(shù)與藥物治療一樣，僅能改善癥狀，而不能根治疾病，也不能阻止疾病的進展。術(shù)后仍需服用藥物，但可減少劑量。繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加綜合征患者手術(shù)治療無效。早期帕金森病患者，藥物治療效果好的患者不適宜過早手術(shù)。

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