支氣管哮喘的病因 支氣管哮喘治療指南
是什么導致了支氣管哮喘？得了支氣管哮喘怎么治療？目前支氣管哮喘這個病還不能完全治愈，因此給不少患者帶來了困擾，那么大家知道支氣管哮喘的病因及治療方法是什么嗎?今天就給大家介紹下支氣管哮喘的病因和治療方法是什么。
支氣管哮喘的病因
許多人都不知道支氣管哮喘的病因是什么?更不知道是什么因素導致了支氣管哮喘，其實某些環(huán)境因素作用遺傳易感個體，通過T細胞調(diào)控的免疫介質(zhì)釋放機制(細胞因子，炎癥介質(zhì))作用于氣道產(chǎn)生炎癥及氣道高反應性。
同時也是因為人體氣道的特殊細胞的結(jié)構(gòu)，特別是氣道上皮細胞與上皮下基質(zhì)及免疫細胞的相互作用以及氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常均加重了氣道高反應性，也直接或間接加重了氣道炎癥，在環(huán)境因素的進一步作用下，使炎癥加重，氣道平滑肌收縮，而出現(xiàn)支氣管哮喘。
1、免疫學機制
免疫系統(tǒng)上對于功能上可分為抗體介導和細胞介導的免疫過程，均參與炎癥的發(fā)展，B淋巴細胞產(chǎn)生和分泌特異性抗體，而T淋巴細胞，除了控制B細胞的功能外，還可通過分泌細胞因子發(fā)揮炎癥前效應，免疫反應一個關(guān)鍵步驟是T細胞被抗原激活，這一過程需經(jīng)抗原提呈細胞如樹突狀細胞，巨噬細胞等的抗原傳遞作用實現(xiàn)。
(1)Th1/Th2機制
最近幾年，對T輔助細胞功能的認識取得重大進展，研究認為：諸如哮喘一類變態(tài)反應是由Th2細胞驅(qū)導的，對無害抗原或變應原的一種高反應，CD4T輔助細胞按其功能分為兩群：Th1和Th2，Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)，粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)以及腫瘤壞死因子(TNF)，Th1主要合成釋放干擾素(IFN)，白介素-2(IL-2)，調(diào)節(jié)免疫抗感染的功能;Th2則主要生成IL-4，IL-5，IL-10及IL-13等。
主要調(diào)控變態(tài)反應，IFN-r及IL-4分別為Th1和Th2特征性細胞因子，IL-4是Th2細胞選擇性發(fā)育及擴增的必需細胞因子，B細胞合成分泌特異性IgE依賴于IL-4的存在，IL-4及IL-4受體α鏈的表達，是抗原激發(fā)導致嗜酸性粒細胞聚集，黏液過度分泌及氣道高反應性等哮喘特征性氣道炎癥的基礎，IL-13是與IL-4密切關(guān)聯(lián)的細胞因子，亦能與IL-4受體α鏈結(jié)合，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作，研究提示：抗原促發(fā)急性哮喘發(fā)作的細胞因子機制可能主要通過經(jīng)IL-4受體α鏈介導的信號傳導通路起效應的。
如上所述，作為調(diào)節(jié)免疫抗感染功能的Th1細胞與調(diào)控變態(tài)反應功能的Th2細胞在體內(nèi)呈現(xiàn)一種相互約束，相互消長的平衡狀態(tài)。
IFN-α，IL-12可促使活化的Th0細胞向Th1方向發(fā)育，而IL-4則促使其向Th2方向發(fā)育，在Th1占優(yōu)勢的疾病如多發(fā)性硬化癥，I型糖尿病患者中，其哮喘發(fā)病率較低;動物實驗表明，感染結(jié)核分枝桿菌后，由變應原激發(fā)的I型變態(tài)反應受到抑制，這是因為結(jié)核分枝桿菌可活化Th1功能，新生兒或出生2個月嬰兒接種卡介苗。
可使Th1細胞因子分泌活性增強，其可能機制是，在妊娠早期的胎兒其單個核細胞和巨噬細胞表面的CDl4是細菌脂多糖(內(nèi)毒素)的高親和力受體，它在啟動非特異性的先天細菌感染免疫反應中是一個關(guān)鍵因子，而卡介苗中的主要活性成分之一為脂多糖，盡管胎兒處于Th2占優(yōu)勢的環(huán)境，但細菌非特異性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。
在Th2細胞的調(diào)控下，可通過分泌的IL-4調(diào)控B淋巴細胞生成特異IgE，后者進一步結(jié)合到存在肥大細胞，嗜酸性粒細胞上的特異性受體，使之呈現(xiàn)致敏狀態(tài)，一旦再暴露于同種抗原，抗原與細胞表面特異性IgE交聯(lián)從而導致炎性介質(zhì)釋放的鏈式反應，組胺，白三烯類物質(zhì)包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及遲發(fā)相反應的主要炎性介質(zhì)。
這些介質(zhì)可引起氣道血管通透性增加，黏膜水腫，平滑肌痙攣及黏液分泌亢進，這種反應是即刻產(chǎn)生的，這就是“T細胞調(diào)控，IgE依賴”機制，最近研究表明，IgE還可介導抗原提呈，使Th0細胞向Th2方向發(fā)展。
Th2細胞還可通過釋放的多種細胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各種炎癥細胞的聚集及激活，以這種方式直接促發(fā)炎癥反應-——遲發(fā)型變態(tài)反應，嗜酸性粒細胞聚集活化分泌主堿基蛋白，嗜酸性粒細胞陽離子蛋白以及嗜中性粒細胞分泌的蛋白水解酶均可進一步加重炎癥過程(T細胞調(diào)控，非IgE依賴機制)。
(2)樹突狀細胞
樹突狀細胞是肺內(nèi)主要的抗原遞呈細胞，研究表明：這些樹突狀細胞啟動了呼吸道Th2細胞的發(fā)育，由血循環(huán)中來的樹突狀細胞在氣道黏膜內(nèi)形成一個網(wǎng)絡，攝取并處理吸入抗原，繼而移行到局部淋巴結(jié)，把處理過的抗原傳遞給CD4T細胞，呼吸道樹突狀細胞，或稱之為DC2細胞，是在表型上未成熟的樹突狀細胞，這種細胞表達低水平的表面MHCⅡ類抗原，產(chǎn)生IL-10，但僅生成極小量IL-12;此種局部細胞因子內(nèi)環(huán)境。
使CD4T細胞偏向Th2方向發(fā)育，相反，外周淋巴器官的樹突狀細胞，是成熟的樹突狀細胞，能表達高水平的MHCⅡ類抗原并產(chǎn)生IL-12，誘導Th1方向的分化，如果CD4T細胞被抗原激活是在存在IL-12的環(huán)境下，細胞將向Th1群體分化;而在IL-4的環(huán)境下則向Th2方向發(fā)展，研究還發(fā)現(xiàn)：黏膜DC2細胞，能以一種非IL-4依賴方式，刺激Th2細胞分化，提示某些所謂內(nèi)源性哮喘可能是通過此途徑致病的。
(3)GATA-3和C-Maf
GATA-3是一種T細胞發(fā)育，Th2分化以及Th1/Th2平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，GATA-3屬GATA轉(zhuǎn)錄因子家族，它能結(jié)合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列;IL-5啟動子中存在這樣一個GATA結(jié)合位點，在非Th2環(huán)境內(nèi)，單一的GATA-3便足以激活I(lǐng)L-5啟動子，誘導IL-5基因的轉(zhuǎn)錄，非活化態(tài)的CD4T細胞表達低水平的GATA-3mRNA，當細胞向Th2分化時，GATA-3表達顯著上調(diào);而當細胞朝向Th1方向發(fā)展時，GATA-3表達則顯著被下調(diào)。
發(fā)育中的Th1如過度表達GATA-3能導致IL-12受體β2亞單位表達受阻，并同時使IFN產(chǎn)生障礙，研究證實：GATA-3控制Th2活性通過誘導Th2細胞因子基因表達，并且誘導Th細胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者氣道中呈現(xiàn)顯著的GATA-3表達增加，且此種表達增加是與IL-5表達及氣道高反應性顯著相關(guān)的，抑制GATA-3可導致局部及全身Th2反應遲鈍，局部炎癥反應(嗜酸性粒細胞聚集，黏液過度分泌)減輕，以及IgE生成顯著減少。
轉(zhuǎn)錄因子C-Maf被定義為Th2特異因子;具有IL-4啟動子的轉(zhuǎn)錄激活作用，C-Maf陰性小鼠，IL-4生成受阻，但IL-5，IL-13表達正常，因而仍能產(chǎn)生正常水平IgE，此外，另一些轉(zhuǎn)錄因子：NF-KB，NF-AT，c/EBPB和AP-1對于Th2基因表達亦是十分重要的。
2、炎癥細胞黏附機制
由于細胞因子激活毛細血管(靜脈端)內(nèi)皮微結(jié)構(gòu)，也包括氣道上皮，導致黏附分子活性增加，包括有E-選擇素家族中的內(nèi)皮-白細胞黏附分子-1，球蛋白超級家族中的細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促進了各種白細胞在毛細血管壁的聚集，附壁及遷徙，導致炎癥細胞在氣道內(nèi)聚集。
3、氣道上皮與基質(zhì)相互作用的機制
在哮喘的氣道，可見支氣管上皮細胞高度異常;結(jié)構(gòu)上的改變包括柱狀上皮細胞從它們附著的基底部分離，功能上的改變包括前炎因子，生長因子以及系列炎性介質(zhì)生成酶的表達增加，在損傷的上皮結(jié)構(gòu)下方，有上皮下成纖維細胞的增生，以及由此引起間質(zhì)膠原沉積增厚及上皮下基底膜密度的增強。
哮喘氣道上皮此種特征性病理改變，可能是與調(diào)節(jié)上皮損傷修復的主要生長因子——表皮生長因子(EGF)受體受損，繼而由此介導了上皮非正常修復有關(guān)，表皮生長因子受體的表達異常可能引起生長因子群之間的平衡改變，如促進表皮生長的EGF生成減少而使轉(zhuǎn)移生長因子(TGF)表達增高，后者可促進基質(zhì)成纖維細胞與平滑肌細胞增殖，此外一些參與氣道收縮及重塑的重要因子如內(nèi)皮素-1，還具有促進炎癥因子表達的效應。
使上皮修復持續(xù)活躍并趨向一種非正常愈合的過程，在Th2細胞因子局部內(nèi)環(huán)境的協(xié)同作用下，上皮間充質(zhì)營養(yǎng)單位之間的交流發(fā)生改變，上皮下成纖維細胞被活化使過量基質(zhì)沉積，不僅如此，活化的上皮細胞與上皮下成纖維細胞還可生成釋放大量的炎性介質(zhì)，導致氣道重塑，并向全氣道擴展，由此推測，保護氣道黏膜，恢復正常上皮細胞表型，可能在未來哮喘治療中占有重要地位。
4、氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制
哮喘病人的氣道對外界刺激的反應閾降低，過去認為：副交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高與氣道高反應性有關(guān)，進一步研究證實，氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)除了經(jīng)典的膽堿能和腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)外，還存在著非膽堿能，非腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)，這些神經(jīng)末梢可釋放一些神經(jīng)肽類，其中P物質(zhì)，神經(jīng)激肽A，神經(jīng)激肽B，降鈣素基因相關(guān)肽等可引起支氣管平滑肌收縮。
黏液分泌過度，血管通透性增強;另一些介質(zhì)包括血管活性腸肽(VIP)及氧化亞氮(NO)可使支氣管平滑肌舒張，此中NO的作用日益受到重視，在正常情況下主要產(chǎn)生構(gòu)建型NO(cNO)，在哮喘發(fā)病過程中，細胞因子刺激氣道上皮細胞產(chǎn)生的誘導型NO(iNO)，則可使血管擴張，加重炎癥過程。
5、病理
廣泛的氣道狹窄是產(chǎn)生哮喘臨床癥狀最重要的基礎，氣道狹窄的機制包括：支氣管平滑肌收縮，黏膜水腫，慢性黏液栓形成，氣道重塑及肺實質(zhì)彈性支持的丟失。
哮喘發(fā)病早期或急性發(fā)作時產(chǎn)生的氣道狹窄，多為氣道平滑肌收縮和黏膜水腫，此時很少發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性改變，氣道狹窄有較大的可逆性;隨著病情持續(xù)，黏膜水腫進一步發(fā)展，且由于炎性細胞特別是嗜酸性粒細胞聚集，黏液分泌亢進，可出現(xiàn)慢性黏液栓形成。
此時臨床癥狀持續(xù)且緩解不完全，若哮喘反復發(fā)作，即可進入氣道不可逆階段，主要表現(xiàn)為支氣管平滑肌肥大，氣道上皮細胞下的纖維化及氣道重塑，及周圍肺組織對氣道的支持作用消失，此時即使用大劑量皮質(zhì)激素，效果仍較差。
支氣管哮喘治療指南
目前尚無特效的治療辦法，但堅持長期規(guī)范化治療可使哮喘癥狀得到良好控制，減少復發(fā)甚至不再發(fā)作。
1.治療目標
(1)完全控制癥狀。
(2)預防疾病發(fā)作或病情加劇。
(3)肺功能接近個體最佳值。
(4)活動能力正常。
(5)提高自我認識和處理急性加重的能力，減少急診或住院幾率。
(6)避免藥物的不良反應。
(7)防止不可逆性氣道阻塞。
(8)預防哮喘引起死亡。
2.哮喘防治基本臨床策略
(1)長期抗炎治療是基礎的治療，首選吸入激素。
(2)應急緩解癥狀的首選藥物是吸入β2激動劑。
(3)規(guī)律吸入激素后病情控制不理想者，宜加用吸入長效β2激動劑，或緩釋茶堿，或白三烯調(diào)節(jié)劑(聯(lián)合用藥);亦可考慮增加吸入激素量。
(4)重癥哮喘患者，經(jīng)過上述治療仍長期反復發(fā)作時，可考慮做強化治療。即按照嚴重哮喘發(fā)作處理(給予大劑量激素等治療)，待癥狀完全控制、肺功能恢復最佳水平和PEF波動率正常后2至4天后，漸減少激素用量。部分病人經(jīng)過強化治療階段后病情控制理想。
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