丙戊酸鈉緩釋片說明書

　　警示語

　　威脅生命的不良反應(yīng)：

　　·肝毒性，包括死亡，通常發(fā)生于治療的前6個(gè)月內(nèi)。對(duì)2歲以下兒童有更強(qiáng)的致命性肝毒性。治療前和治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者，定期進(jìn)行肝功能檢查。

　　·致畸性，包括神經(jīng)管缺陷。

　　·胰腺炎，包括有致死性出血性胰腺炎病例的報(bào)告。

　　成份

　　本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含333mg丙戊酸鈉及145mg丙戊酸(相當(dāng)于500mg丙戊酸鈉)。

　　性狀

　　本品為白色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

　　適應(yīng)癥

　　癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：

　　用于治療全身性癲癇：包括失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型綜合征(West,Lennox-Gastaut綜合征)等。

　　部分性癲癇適用于：簡(jiǎn)單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分繼發(fā)全身性發(fā)作。

　　規(guī)格

　　0.5g(以丙戊酸鈉計(jì))

　　用法用量

　　服藥方法：

　　口服。每日劑量應(yīng)分1〜2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服，可以對(duì)半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。

　　服用劑量：

　　起始劑量通常為每日10～15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止。一般劑量為 每日20～30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。

　　兒童服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日30mg/kg。

　　成人服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日20～30mg/kg。

　　老年患者服用本品時(shí)，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來確定。

　　每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來進(jìn)行確定。但同時(shí)應(yīng)考慮到臨床上對(duì)丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個(gè)體差異。

　　到目前為止對(duì)每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚， 給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來確定。當(dāng)發(fā)作不能控制或懷疑有不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)， 除臨床監(jiān)測(cè)外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測(cè)定，己報(bào)道有效范圍為 40～100mg/L(300～700μmol/L)。

　　新診斷癲癇或沒有使用過其它抗癲癇藥的病人，每2〜3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量。

　　對(duì)于服用丙戊酸鈉其他速效制劑且病情已得到良好控制的患者，使用本品替代時(shí)推薦每日劑量仍維持現(xiàn)狀。

　　在以前己接受其它抗癲癇藥物的病人，用丙戊酸鈉緩釋片要逐漸進(jìn)行，在2周內(nèi)達(dá)到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應(yīng)逐漸加入。(見【藥物相互作用】中內(nèi)容)

　　以上劑量適用于成人和體重超過17公斤的兒童。

　　本劑型不適合年齡小于6歲的兒童使用。(存在誤入氣管的危險(xiǎn))

　　使用本品可控制癲癇發(fā)作。在那些為預(yù)防大發(fā)作發(fā)生而應(yīng)用藥物的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，因?yàn)槿绻蝗煌Ｋ?，出現(xiàn)伴有缺氧和生命威脅的癲癇持續(xù)狀態(tài)的可能性很大。

　　孕婦及哺乳期婦女用藥

　　妊娠：

　　根據(jù)己獲得的數(shù)據(jù)，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。

　　妊娠婦女通過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發(fā)畸形的危險(xiǎn)程度較正常人群高3〜4倍，為3%。最常見的畸形為神經(jīng)導(dǎo)管閉合缺陷(約為2%〜3%)、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統(tǒng)等。

　　劑量大于1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯(lián)合應(yīng)用是上述畸形發(fā)生的明顯危險(xiǎn)因素。

　　現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)未顯示出在子宮內(nèi)曝露于丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降。但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達(dá)能力的輕微下降和/或需要進(jìn)行與演講相關(guān)的輔助治療的情況有所增加。進(jìn)一步結(jié)果顯示，在宮內(nèi)曝露于丙戊酸鈉下的兒童中有零散的孤獨(dú)癥及相關(guān)紊亂癥狀的病例報(bào)告。仍需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研宄以對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

　　計(jì)劃妊娠：

　　婦女計(jì)劃懷孕時(shí)，應(yīng)采取完整的步驟來考慮是否可使用其它治療措施。

　　如果認(rèn)為使用丙戊酸鈉不可避免(或沒有其它選擇〕，那么建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時(shí)盡可能使用緩釋劑型。在緩釋劑型不可及時(shí)，可考慮分次服用普通劑型，以避免丙戊酸的血藥濃度達(dá)到峰值水平。

　　到目前為止沒有證據(jù)支持婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時(shí)補(bǔ)充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前一個(gè)月及受孕后兩個(gè)月補(bǔ)充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。

　　妊娠期間：

　　如果除了使用丙戊酸鈉連續(xù)治療外沒有別的選擇(沒有其它的替代方法)，建議服用最小有效劑量。如有可能，應(yīng)避免劑量高于1000mg/日。

　　出生前：

　　應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，在出生前應(yīng)對(duì)母親進(jìn)行凝血檢測(cè)，包括血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平和凝血時(shí)間(aPTT)等。

　　新生兒：

　　本品可能會(huì)引起與維生素K缺乏無關(guān)的新生兒出血綜合征。

　　對(duì)母親的常規(guī)血液學(xué)檢測(cè)并不能完全反映新生兒出現(xiàn)血液學(xué)異常的可能。必須對(duì)新生兒進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平和aPTT的測(cè)試。

　　另外，有報(bào)道新生兒出生后第一周內(nèi)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。

　　哺乳：

　　乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1%到10%。雖然到目前為止，在新生兒期間監(jiān)測(cè)的母乳喂養(yǎng)的孩子未報(bào)道發(fā)生臨床異?，F(xiàn)象，因而哺乳并非是服用丙戊酸鈉的禁忌癥。應(yīng)根據(jù)各種因素進(jìn)行權(quán)衡。

　　兒童用藥

　　兒童使用丙戊酸鈉時(shí)推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡丙戊酸鈉的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)(見【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容)。

　　由于存在肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)，兒童服用本品時(shí)應(yīng)避免合用乙酰水楊酸。

　　有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂(如厭食、嘔吐、細(xì)胞溶解現(xiàn)象)、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進(jìn)行代謝性指標(biāo)的檢驗(yàn)，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗(yàn)。

　　對(duì)于18歲以下兒童和青年，丙戊酸鈉用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

　　老年用藥

　　與年輕的成年患者相比，老年患者(年齡大于68歲)清除丙戊酸鈉的能力出現(xiàn)下降，而且發(fā)生率可能出現(xiàn)增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應(yīng)該下降。同時(shí)，給藥劑量的增加速度應(yīng)該更加緩慢，并且需要規(guī)律地對(duì)液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者食物和液體的攝取量出現(xiàn)下降，或者患者出現(xiàn)過度的嗜睡，那么應(yīng)該考慮下調(diào)丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該基于耐受性和臨床反應(yīng)來確定最后的治療劑量。

　　參見本說明書中其它項(xiàng)下的相關(guān)內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。

　　藥物相互作用

　　在服用本品的同時(shí)服用誘導(dǎo)發(fā)作的藥物、或減低發(fā)作閾值的藥物時(shí)應(yīng)仔細(xì)考量，根據(jù)潛在風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度可確定不使用或禁用。這類藥品主要包括大多數(shù)抗抑郁藥(丙咪嗪、SSRI)、安定藥(酚噻嗪和苯丁酮類藥物〉、美爾奎寧(見后面章節(jié)〉、丁環(huán)螺酮、曲馬多等。

　　禁止的聯(lián)合應(yīng)用：

　　與美爾奎寧合用：癲癇患者聯(lián)合服用時(shí)，由于美爾奎寧可能導(dǎo)致丙戊酸代謝增加及自身的誘導(dǎo)發(fā)作的作用可使其存在癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

　　與圣約翰草合用：具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風(fēng)險(xiǎn)。

　　需注意的聯(lián)合應(yīng)用：

　　與氨曲南，亞胺培南、美羅培南聯(lián)合應(yīng)用：具有出現(xiàn)丙戊酸血藥濃度減低導(dǎo)致的痙攣性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在接受抗感染藥物治療期間應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)、血藥濃度測(cè)定并及時(shí)調(diào)整抗驚厥藥物的劑量，停藥后仍需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

　　卡馬西平：可使卡馬西平的活性代謝物的血藥濃度增加，導(dǎo)致藥物過量的反應(yīng)出現(xiàn)。同時(shí)，由于卡馬西平對(duì)肝代謝的誘導(dǎo)作用，可使丙戊酸的血藥濃度降低。因而建議進(jìn)行臨床藥物監(jiān)測(cè)，對(duì)兩抗驚厥藥物的血藥濃度進(jìn)行測(cè)定并調(diào)整其劑量。

　　拉莫三嗪：產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加(Lyell氏綜合征)。丙戊酸可通過抑制拉莫三嗪的肝臟代謝使其血藥濃度增加。如果必須聯(lián)合服用，則在臨床應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

　　非爾氨酯：可使丙戊酸的血藥濃度增加，產(chǎn)生藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)。在使用非爾氨酯進(jìn)行治療期間應(yīng)進(jìn)行臨床和生化指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，并調(diào)整丙戊酸鹽的劑量。在停藥后仍應(yīng)采取上述觀察措施。

　　苯巴比妥、撲米酮：由于丙戊酸對(duì)肝臟代謝的抑制作用，可導(dǎo)致苯巴比妥或撲米酮的血藥濃度增加，出現(xiàn)藥物過量的現(xiàn)象，在兒童中多發(fā)。同時(shí)，由于苯巴比妥或撲米酮對(duì)肝臟代謝的誘導(dǎo)作用可使丙戊酸的血藥濃度降低。在聯(lián)合治療的頭15天內(nèi)應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，任何鎮(zhèn)靜的癥狀出現(xiàn)時(shí)應(yīng)迅速減低苯巴比妥或撲米酮的劑量。尤其應(yīng)對(duì)兩抗驚厥藥物的血藥濃度進(jìn)行能夠監(jiān)測(cè)。

　　苯妥英(并可外延至磷酰苯妥英)：可導(dǎo)致苯妥英血藥濃度的改變。同時(shí)，由于苯妥英對(duì)肝臟代謝的誘導(dǎo)作用可使丙戊酸的血藥濃度存在減低的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)和血藥濃度測(cè)定，并適當(dāng)調(diào)整兩抗驚厥藥物的劑量。

　　托吡酯：存在出現(xiàn)高氨血癥或腦病的風(fēng)險(xiǎn)，通常由于在服用托吡酯的同時(shí)服用丙戊酸鹽導(dǎo)致。在治療初期應(yīng)增加臨床監(jiān)測(cè)和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，并注意該反應(yīng)的征兆。

　　西咪替丁和紅霉素：同時(shí)服用，可能使血清中丙戊酸濃度升高。

　　乙酰水楊酸：體溫性功能紊亂的嬰兒和幼兒不應(yīng)同時(shí)服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。只有在醫(yī)生指導(dǎo)下，體溫功能紊亂的青少年才可服用。

　　苯二氮卓類藥物、巴比妥類藥物和安定藥、單胺氧化酶抑制劑和抗抑郁劑： 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，丙戊酸可增加這些藥物的中樞抑制作用。聯(lián)合用上述藥物時(shí)應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，必要時(shí)對(duì)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。

　　齊多夫定：丙戊酸可増加齊多夫定的血清藥物濃度，可能會(huì)導(dǎo)致齊多夫定毒性的增加。

　　抗凝血藥和抗血小板聚集藥：與含丙戊酸藥品同時(shí)服用，可能會(huì)導(dǎo)致出血傾向增加。因此，建議在聯(lián)合用藥期間對(duì)凝血情況進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。

　　安定：在健康受試者中的研究結(jié)果顯示，丙戊酸可將地西泮自其在血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上置換下來，并抑制其代謝。體內(nèi)游離安定的血藥濃度可能會(huì)升高，游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會(huì)降低(分別降低25%和20%)。但是， 半衰期仍維持不變。在健康受試者中的研究結(jié)果顯示，丙戊酸鹽和勞拉西泮同 時(shí)服用時(shí)可使勞拉西泮的血藥濃度最高減低40%。在兒童中，同時(shí)服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。

　　尼莫地平(通過口服及靜脈途徑給與)：由于丙戊酸對(duì)代謝的抑制作用，可能會(huì)導(dǎo)致尼莫地平的血藥濃度升高，對(duì)尼莫地平的低血壓反應(yīng)起到促進(jìn)作用。

　　其他形式的相互作用：

　　與口服避孕藥：由于丙戊酸沒有酶誘導(dǎo)活性，因此它不會(huì)減低婦女服用的激素類避孕藥對(duì)雌激素-孕激素的作用。

　　藥物過量

　　當(dāng)急性超大劑量服藥時(shí)，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床癥狀可以多變，有報(bào)道說血藥濃度過高時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報(bào)道過。

　　對(duì)過量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀：洗胃治疔，保持尿液分泌、心肺監(jiān)測(cè)。在非常嚴(yán)重的情況下，如必要可采用血液透析進(jìn)行處治。有報(bào)道納洛酮可以逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉用藥過量導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)。由于在理論上納洛酮也對(duì)雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，所以在癲癇患者中應(yīng)用納洛酮時(shí)應(yīng)該多加注意。通常情況下預(yù)后較好。但有零散的死亡病例報(bào)道。

　　藥理毒理

　　丙戊酸鹽主要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮其藥理作用。動(dòng)物研宄結(jié)果顯示其可對(duì)抗多種類型的驚厥發(fā)作。

　　實(shí)驗(yàn)室及臨床研究結(jié)果顯示丙戊酸鹽通過兩種方式產(chǎn)生抗驚厥作用。第一個(gè)作用方式為與血漿及腦中丙戊酸濃度相關(guān)的直接藥理作用。第二個(gè)作用方式為間接方式，可能與大腦內(nèi)丙戊酸鹽的代謝物有關(guān)，或者與神經(jīng)遞質(zhì)的改變或直接的膜作用有關(guān)。目前被廣泛接受的假設(shè)是服用丙戊酸鹽后可導(dǎo)致體內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)水平上升。

　　丙戊酸鹽可降低睡眠中間時(shí)段的周期，同時(shí)增加慢波睡眠時(shí)段。

　　藥代動(dòng)力學(xué)

　　丙戊酸鹽的口服生物利用度接近100%;大部分藥物在血液中分布，并存在與細(xì)胞外液的快速交換過程。同時(shí)藥物也可在腦脊液(CSF)和大腦總分布。CSF中丙戊酸鹽的濃度與血漿中游離藥物濃度接近。藥物的半衰期為15〜17小時(shí)。兒童通常更短。

　　丙戊酸鹽產(chǎn)生治療作用的血清藥物濃度低限通常為40〜50mg/L，范圍可放寬至40〜100mg/L。如果確認(rèn)有必要使血藥濃度更高，必須在產(chǎn)生的療效與可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)之間進(jìn)行權(quán)衡，尤其是那些與血藥濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。但是，如果血藥濃度水平一直維持在150mg/L之上，則需要減低劑量。連續(xù)服藥3-4天后藥物的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

　　丙戊酸鹽在體內(nèi)通過葡萄糖醛酸化和β-氧化等轉(zhuǎn)化后通過尿液排泄。丙戊酸鹽可被透析出來，但血液透析僅影響游離藥物的血藥濃度(約占血藥濃度的10%)。丙戊酸鹽對(duì)CYP450代謝系統(tǒng)所涉及的酶不產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。與多數(shù)其它的抗癲癇藥物相比，其不會(huì)使自身和其它藥物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝藥物。與丙戊酸鹽的腸溶制劑相比較，相同劑量下服用本品后藥物的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)情況具有如下特點(diǎn)：沒有吸收延遲相;吸收相延長(zhǎng);生物利用度相同;總血藥濃度及游離血藥濃度的峰值降低(Cmax約降低25%，且在服藥后4〜14小時(shí)之間呈現(xiàn)相對(duì)穩(wěn)定的平臺(tái)期);在24小時(shí)期間丙戊酸的血藥濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)“平滑峰”的現(xiàn)象，丙戊酸的血藥濃度較穩(wěn)定且持續(xù)24小時(shí)：一天兩次口服相同劑量后，丙戊酸鹽血藥濃度的變化幅度降低一半?？傃帩舛燃坝坞x血藥濃度與給藥劑量之間的線性關(guān)系更為良好。

　　貯藏

　　25℃以下干燥處保存。

　　包裝

　　鋁塑包裝，每盒10片;塑料瓶包裝，每瓶30片。

　　有效期

　　24個(gè)月

　　執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

　　JX20100232

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