靶向藥物研究進(jìn)展
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靶向藥物研究進(jìn)展
1997年11月,利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或頑固性低度或?yàn)V泡性非霍奇金淋巴瘤。這也是FDA獲準(zhǔn)治療腫瘤的第一個(gè)單克隆抗體;
1998年9月,曲妥珠單抗(抗HER2單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌;
2001年10月,甲磺酸伊馬替尼(酪氨酸激酶抑制劑)獲準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML);
2002年9月,Tarceva獲準(zhǔn)作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。
2003年5月,吉非替尼(抗表皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC);
2004年2月,西妥昔單抗(抗表皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體)獲準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 。
靶向藥物研究面臨的挑戰(zhàn)
進(jìn)入21 世紀(jì)以來(lái), 腫瘤的靶向治療已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步, 使過(guò)去很多不能治療的疾病得到了有效的控制。迄今為止, 很多靶向藥物已經(jīng)在臨床上起到了極其重要的作用。更多、更有希望的藥物也在加緊地研制或已經(jīng)進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)中。目前的抗腫瘤藥物研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)上同時(shí)逐漸引入分子靶向性藥物的開(kāi)發(fā)。同時(shí)分子靶向治療也面臨著諸多挑戰(zhàn)。
1、分子靶標(biāo)策略面臨的問(wèn)題 分子靶標(biāo)策略過(guò)分強(qiáng)調(diào)某一生物分子在病理過(guò)程中的作用,而忽視了整個(gè)機(jī)體對(duì)疾病和藥物的作用。這導(dǎo)致針對(duì)某一分子為靶標(biāo)而研制的藥物或活性不夠理想,或是易產(chǎn)生耐藥。在許多病理情況下,某一生物大分子可能起了十分重要的作用,但它并非起絕對(duì)作用。分子靶標(biāo)策略忽略了藥物靶標(biāo)除了在病理過(guò)程中的作用之外還有其自身的生理功能。在研究過(guò)程中往往只強(qiáng)調(diào)藥物抑制靶標(biāo),因而有可能使原來(lái)不平衡的體系更加不平衡,進(jìn)而作用于該靶標(biāo)的藥物有潛在的意想不到的不良反應(yīng)。
2、分子靶向藥物的毒副作用 分子靶向藥物雖然沒(méi)有化療藥物的細(xì)胞毒作用,但由于制作工藝(如人-鼠嵌合型抗體)和靶點(diǎn)的非特異性分布,仍然存在過(guò)敏、心臟毒性和皮疹等不良反應(yīng),有的甚至十分嚴(yán)重,如注意不夠或處理不當(dāng),也可危及患者的生命。此外,分子靶向藥物長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)機(jī)體的影響也不容忽視。已有報(bào)道[15],吉非替尼長(zhǎng)期應(yīng)用可致傷口愈合困難,埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹,而利妥昔單抗可導(dǎo)致B 淋巴細(xì)胞功能低下,甚至影響體液免疫功能。
3、分子靶向技術(shù)耗資大,風(fēng)險(xiǎn)高 根據(jù)美國(guó)幾大制藥公司不完全統(tǒng)計(jì),以高通量篩選為例,發(fā)現(xiàn)有效新藥的幾率為:在1~10萬(wàn)個(gè)受試化合物中,發(fā)現(xiàn)有1個(gè)候選藥物化合物;在候選藥物化合物由Ⅰ期臨床進(jìn)入Ⅱ期臨床的機(jī)率是33%;再由Ⅱ期臨床進(jìn)入Ⅲ期臨床的機(jī)率是50%。于是高通量篩選發(fā)現(xiàn)有效新藥的機(jī)率是百萬(wàn)分之三~百萬(wàn)分之零點(diǎn)零三。
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