抗血小板藥物有很多，那主要抗血小板藥物作用機(jī)理是什么?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的主要抗血小板藥物作用機(jī)理的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!

　　主要抗血小板藥物作用機(jī)理一：環(huán)氧化酶(COX)

　　抑制劑 阿司匹林可促進(jìn) COX-1 活性部位第 529 位絲氨酸乙酰化, 不可逆抑制 COX-1 的活性。 COX-1 在前列腺素類生物合成的初始步驟中起著關(guān)鍵作用, 它可催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素 H2 (PGH2), 而 PGH2 是 TXA2 的直接前體。阿司匹林抑制 COX-1 的結(jié)果是導(dǎo)致 TXA2 生成減少, 而 TXA2 是強(qiáng)烈的血小板致聚物, TXA2 生成減少終影響到血小板的聚集和釋放反應(yīng)。目前, 阿司匹林是動(dòng)脈粥樣硬化性疾病最基礎(chǔ)的抗血小板藥物。但阿司匹林在應(yīng)用過程中亦存在如下主要問題: (1) 胃腸道損傷; (2) 阿司匹林哮喘; (3)阿司匹林抵抗等。

　　1 胃腸道損害 阿司匹林所引起的胃腸道損害包括潰瘍、出血甚至穿孔等。關(guān)于阿司匹林對(duì)胃腸黏膜損傷的機(jī)制尚不完全清楚。目前認(rèn)為阿司匹林可能主要影響了胃腸道黏膜的防御功能。(1) 抑制胃腸道 COX-1: 胃腸黏膜 COX-1 可催化花生四烯酸形成前列腺素(PG), 而 PG 特別是 PGE2 具有擴(kuò)張血管、增加胃腸黏膜血流、促進(jìn)黏液和碳酸氫鹽分泌的作用。阿司匹林可抑制胃腸道 COX-1, 干擾 PG 合成, 進(jìn)而減弱 PG 對(duì)胃腸黏膜的保護(hù)作用。(2) 阿司匹林可穿透胃腸黏膜上皮細(xì)胞膜, 破壞黏膜屏障, 對(duì)胃腸黏膜產(chǎn)生直接損傷。(3) 阿司匹林可抑制血小板聚集,削弱機(jī)體的止血機(jī)制, 誘發(fā)出血。

　　阿司匹林的抗栓作用在較寬的劑量范圍內(nèi) (30~ 1300 mg/d) 沒有劑效關(guān)系, 這是因?yàn)檠“鍩o核, 每個(gè)血小板 COX-1 含量趨于恒定, 低劑量阿司匹林對(duì)血小板 COX-1 的抑制已經(jīng)飽和。相反, 阿司匹林的消化道不良反應(yīng)存在劑效關(guān)系, 這是因?yàn)樯舷鲤つ橛泻思?xì)胞, 阿司匹林對(duì)有核細(xì)胞 COX-1 的抑制程度與用藥劑量和給藥間期相關(guān)。研究顯示, 服用 75 mg/d 阿司匹林與 150mg/d 相比胃腸道出血可減少 30%, 與 300 mg/d 比可減少 40%。 OASIS-7 研究顯示: 服用阿司匹林 300~325 mg/d 較 75~ 100 mg/d 并沒有減少急性冠脈綜合征 (ACS) 患者的血栓性事件, 反而增加了出血事件[1]。 PLATO 研究發(fā)現(xiàn):當(dāng)阿司匹林與替格瑞洛聯(lián)合使用時(shí), 較大劑量 (300 mg/d) 的阿司匹林還可能 “掩蓋” 了替格瑞洛的臨床療效[2]。故目前在冠心病二級(jí)預(yù)防中推薦使用小劑量 (75~ 100 mg/d) 阿司匹林。對(duì)于既往有消化道潰瘍或胃腸道出血病史的患者, 加用胃黏膜保護(hù)劑、 H2 受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑有助于減少胃腸道出血并發(fā)癥。

　　2 阿司匹林哮喘 患者在服用阿司匹林后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生哮喘, 被稱為阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘的發(fā)生率 2%~3%, 其機(jī)制較為復(fù)雜。既往認(rèn)為這是因患者對(duì)阿司匹林過敏所致, 但在阿司匹林哮喘時(shí)患者血清 IgE 并不升高, 抗原皮試陰性, 因此過敏機(jī)制已被否定。目前比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是: (1) 阿司匹林通過抑制氣道環(huán)氧酶, 使前列腺素 E 合成減少, 導(dǎo)致前列腺素E 擴(kuò)張支氣管的作用減弱; (2) 合成前列腺素 E 的原料花生四烯酸在脂氧合酶的作用下生成過多的白細(xì)胞三烯 D4、 C4、 E4、 F4, 而白細(xì)胞三烯 (尤其是 D4) 具有很強(qiáng)的支氣管收縮效應(yīng),從而引發(fā)哮喘。阿司匹林哮喘往往發(fā)作劇烈, 少數(shù)患者還可能出現(xiàn)黏膜充血、蕁麻疹乃至血管神經(jīng)性水腫等。過敏體質(zhì)患者發(fā)病來勢(shì)兇猛, 如不及時(shí)搶救, 可能出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。這類患者大多合并有過敏性鼻炎, 鼻息肉等, 所以此類患者應(yīng)慎用阿司匹林。

　　3 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗( 又稱阿司匹林低反應(yīng)性) 可分為臨床抵抗和實(shí)驗(yàn)室抵抗兩方面。臨床抵抗是指阿司匹林不能完全阻止患有心腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的人群發(fā)生缺血性或血栓性事件。實(shí)驗(yàn)室抵抗是指阿司匹林不能有效抑制血小板 TXA2 的生成或抑制依賴于血小板源性 TXA2 的血小板聚集。阿司匹林抵抗可能的機(jī)制包括: (1) 遺傳因素: 包括 COX-1 基因、 GPⅡb/Ⅲa 受體基因及 P2Y1 受體基因的多態(tài)性; (2) 劑量不足、患者依從性差、代謝率增高或治療時(shí)間過短; (3) 吸煙; (4) 非甾體抗炎藥的影響: 非甾體抗炎藥與 COX-1 的某些部位有較強(qiáng)的親和力, 使阿司匹林不能乙酰化 COX-1, 導(dǎo)致阿司匹林對(duì)血小板聚集的抑制作用減弱; (5) 膠原、 ADP、 凝血酶、腎上腺素等致聚劑的影響和血小板對(duì)這些物質(zhì)的敏感性增強(qiáng); (6) COX-2; 阿司匹林對(duì) COX-2 的抑制作用僅為 COX-1 的 1/170。 在炎癥等因素刺激下, 上述有核細(xì)胞或新生血小板 COX-2 表達(dá)增加,生成大量 TXA2, 后者可恢復(fù)被阿司匹林抑制的血小板的聚集功能; (7) 異前列烷: 高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖等患者血液中的異前列烷水平升高, 而異前列烷是一種非 COX 依賴的類前列腺素作用復(fù)合物, 具有強(qiáng)烈的血小板聚集作用, 且該途徑不能被阿司匹林所阻斷; (8) 手術(shù)、感染、出血等繼發(fā)血小板更新加速; (9) 其他如高齡、女性、慢性腎功能不全、低色素水平、肥胖、高血壓等也可能與阿司匹林抵抗有關(guān)。

　　主要抗血小板藥物作用機(jī)理二：ADP 受體抑制劑

　　ADP 是重要的血小板聚集激動(dòng)劑,在血小板漿膜表面有 P2Y1 和 P2Y12 兩個(gè) ADP 受體, 它們分別與不同的 G 蛋白耦連。 ADP 與 P2Y1 受體結(jié)合后, 后者與 Gq 蛋白耦連激活磷酯酶 C, 從而導(dǎo)致 Ca2+ 從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi), 細(xì)胞內(nèi) Ca2+ 濃度升高進(jìn)一步激活蛋白激酶 C 導(dǎo)致血小板變形和聚集。 ADP 與 P2Y12 受體結(jié)合后, P2Y12 受體與 Gi 蛋白耦連, 通過腺苷環(huán)化酶─血管舒張因子刺激磷蛋白 (VASP) 通路激活纖維蛋白原受體 (GPⅡb/Ⅲa 受體), 誘導(dǎo)血小板聚集。 P2Y12 是 ADP 誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)中的主要受體。 ADP 受體拮抗劑是臨床重要的抗血小板藥物。據(jù)上市時(shí)間分為 3 代: 一代為噻氯匹定, 二代為氯吡格雷, 三代包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、依利瑞洛等。

　　1 噻氯匹定 噻氯匹定為前體藥, 需通過體內(nèi)代謝產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物起到抑制血小板聚集的作用, 噻氯匹定的活性代謝產(chǎn)物與 ADP 受體 P2Y12 發(fā)生不可逆結(jié)合而競(jìng)爭(zhēng)性抑制 ADP 誘導(dǎo)的血小板第一聚集時(shí)相和第二聚集時(shí)相, 最終抑制血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原結(jié)合。因?yàn)猷缏绕ザㄓ休^高的不良反應(yīng)發(fā)生率( 如中性粒細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜), 噻氯匹定已逐步被氯吡格雷取代。

　　2 氯吡格雷 與噻氯匹定類似,氯吡格雷亦為前體藥, 口服后在小腸吸收受到 ABCB1 基因編碼的質(zhì)子泵 P- 糖蛋白調(diào)控, 吸收后 85%~95% 被羧化酶水解為非活性的羧酸類代謝產(chǎn)物 SR26334, 僅 10%~15% 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450(CYP450) 酶系代謝為活性產(chǎn)物。氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物 R-130964 在經(jīng)過肝臟循環(huán)時(shí)通過共價(jià)鍵不可逆地和血小板表面的 ADP 受體 (P2Y12) 結(jié)合, 阻斷 ADP 對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用, 促進(jìn) cAMP 依賴的 VASP 磷酸化, 抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 受體結(jié)合,進(jìn)而抑制血小板的聚集。此外,氯吡格雷還能阻斷繼發(fā)的 ADP 介導(dǎo)的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物的活化后引起的血小板活化擴(kuò)增, 從而抑制其他激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板聚集。

　　氯吡格雷的胃腸道損害 Ziegelin 等發(fā)現(xiàn)對(duì)于沒有胃腸道出血史的患者, 服用氯吡格雷后胃腸道出血的發(fā)生率明顯低于阿司匹林, 但在有胃腸道出血史的患者中, 氯吡格雷和阿司匹林的胃腸道損害發(fā)生率無明顯差別[3]。這兩種藥物致胃腸道損害程度的差異可能與兩者引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)的機(jī)制不同有關(guān)。氯吡格雷主要通過抑制血小板釋放促血管生成因子, 從而抑制血管生成, 其抗血管生成效應(yīng)阻礙胃腸道潰瘍面的愈合及加重由幽門螺桿菌等引起的小潰瘍的擴(kuò)大和惡化, 引發(fā)胃腸道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。

　　氯吡格雷低反應(yīng)性 研究顯示, 即使在阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的情況下, 仍有約 10% 的患者發(fā)生各種血栓性事件, 包括支架內(nèi)血栓形成[4]?，F(xiàn)已知氯吡格雷的抗血小板聚集作用存在顯著的個(gè)體差異, 部分患者在服用常規(guī)劑量 (75 mg/d) 氯吡格雷時(shí)血小板聚集率未能被抑制到理想水平, 即氯吡格雷低反應(yīng)性 (CLR)。類似的定義有氯吡格雷抵抗、氯吡格雷無應(yīng)答、氯吡格雷無反應(yīng)、氯吡格雷反應(yīng)變異、以及治療期血小板高活性狀態(tài)等。氯吡格雷低反應(yīng)性定義為: (1) 通過血小板 VASP 磷酸化分析,血小板反應(yīng)指數(shù) (PRI)> 50%; (2) 通過 VerifyNow 檢測(cè) P2Y12 反應(yīng)單位 >235; (3) 通過光學(xué)血小板聚集儀檢測(cè) 5 μmol/L ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率 >46%; (4) 通過多層分析儀 (multiplate analyzer) 檢測(cè) ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集 >468 聚集單位/min[5]。目前, 至少有大于 40 項(xiàng)研究入選超過 20000 例患者的資料證實(shí), CLR 與冠心病患者的缺血事件顯著相關(guān), 尤其是支架植入術(shù)后急性和亞急性支架內(nèi)血栓事件[6]。本課題組檢測(cè)了 1000 余例植入支架的冠心病患者, 將 5 μmol/L ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率 (PLADP) > 46% 定義為 CLR, 結(jié)果發(fā)現(xiàn) CLR 發(fā)生率為 18.7%, 1 年內(nèi) CLR 者發(fā)生死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是氯吡格雷正常反應(yīng)者的 4.4 倍 (3.79% 對(duì) 0.87%)。

　　氯吡格雷低反應(yīng)性的機(jī)制可能包括: (1) 基因多態(tài)性。現(xiàn)已知, 細(xì)胞色素 P450 2C19(CYP2C19) 是氯吡格雷主要代謝酶之一。編碼 CYP2C19 的基因位于第 10 號(hào)染色體 (10q24.1-24.3), 存在 27 個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNPs), 分別被命名為 *1、 *2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8、 *17 等。其中 *1 為功能正常的野生型等位基因, *2、 *3、 *4、 *5、 *6、 *7、 *8 等為功能缺失型等位基因, *17 為功能獲得型等位基因。因而, CYP2C19*17 被稱為超代謝者, CYP2C19*1 為強(qiáng)代謝者, 功能缺失型等位基因雜合體為中間代謝者,功能缺失型等位基因純合體為弱代謝者 (亞州人群弱代謝者 99% 為 *2、*3), 功能獲得型等位基因和缺失型等位基因同時(shí)存在的雜合體為未知代謝者[7]。

　　研究顯示: CYP2C19 基因多態(tài)性可解釋氯吡格雷療效 12% 的個(gè)體差異性[8]。但是否可據(jù) CYP2C19 基因多態(tài)性指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療目前還缺少臨床證據(jù)。其他相關(guān)基因多態(tài)性: 與氯吡格雷吸收相關(guān)的 ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily Bmember1) 基因、與氯吡格雷活化相關(guān)的 CYP3A4、 CYP3A5、 對(duì)氧磷酶 1 (PON1) 基因以及編碼氯吡格雷受體的基因 P2Y12 等) 對(duì) CLR 的影響研究結(jié)論尚不一致。(2) 藥物之間的相互作用。 CYP2C19 酶的抑制劑 (氯霉素、西米替丁、吲哚美辛、酮康唑、丙磺舒等) 可能直接減弱 CYP2C19 酶的活性,影響氯吡格雷的抗血小板作用。已知質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷在肝臟均需通過 CYP2C19 途徑代謝, 有報(bào)道質(zhì)子泵抑制劑可能因競(jìng)爭(zhēng)氯吡格雷的代謝通路而影響其抗血小板作用[9]。而隨機(jī)對(duì)照研究顯示質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷聯(lián)合使用并未增加冠心病患者的臨床事件[10]。故對(duì)于服用阿司匹林和氯吡格雷的患者, 如既往有消化道潰瘍或出血史、或需聯(lián)合使用抗凝藥、非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥等, 相關(guān)指南推薦可聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道副反應(yīng), 但不推薦常規(guī)聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑[11]。(3) 其他因素: ADP 釋放增加、血小板產(chǎn)生增多及更新加快、血小板對(duì)腎上腺素反應(yīng)性增強(qiáng)、超重、高齡、女性等均可能與氯吡格雷低反應(yīng)性相關(guān)。

　　3 普拉格雷 普拉格雷是一種新型口服的 P2Y12 受體抑制劑, 目前已在美國以及歐洲上市。普拉格雷也是一種前體藥, 需在腸道吸收水解、并經(jīng)肝臟 CYP450 ( 以 CYP34A、 CYP2B6 為主, 部分為 CYP2C19、 CYP2C9) 代謝生成活性產(chǎn)物 R-138727 發(fā)揮作用。因 R-138727 可經(jīng) CYP450 系統(tǒng)的多種酶代謝產(chǎn)生、且代謝步驟簡(jiǎn)短, 故普拉格雷起效快、療效個(gè)體差異小、藥物相互作用少。研究顯示: 普拉格雷的抗血小板聚集作用強(qiáng)度為氯吡格雷的 10 倍以上[12]。普拉格雷主要應(yīng)用于急性冠脈綜合征 (ACS) 和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI) 前后, 推薦負(fù)荷劑量為 60mg, 維持量為 10 mg/d, 體重 <60 kg 的患者維持量為 5 mg/d。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照的 TRITON-TIMI38 研究顯示, 相比氯吡格雷、普拉格雷可使支架術(shù)后主要心血管事件降低 19%, 但普拉格雷組因不良反應(yīng)停藥率高于氯吡格雷組 (2.5% 對(duì) 1.4%)[13]。不推薦 >75 歲的患者使用普拉格雷, 建議外科手術(shù)前停藥 7d。

　　4 替格瑞洛 替格瑞洛屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類新型 ADP 受體拮抗劑, 其為原形藥, 無需經(jīng)肝酶代謝即可與 P2Y12 受體可逆性結(jié)合, 具有起效迅速、抗血小板活性個(gè)體差異小、停藥后血小板功能恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)。替格瑞洛以及其代謝活性產(chǎn)物主要經(jīng)肝臟清除, 研究顯示腎功能損害以及輕度肝損者無需調(diào)整劑量[14]。 PLATO 研究入選了非 ST 段抬高心肌梗死 (NSTEMI, 中- 高危) 和 ST 段抬高心肌梗死(STEMI, 如果直接 PCI) 的 ACS 患者 18624 例, 治療 6~12 個(gè)月后, 侵入性亞組中替格瑞洛組主要終點(diǎn)事件 (心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中) 的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組 (10.65% 對(duì) 8.95%), 且心肌梗死和心血管死亡兩項(xiàng)次要終點(diǎn)在替格瑞洛組亦顯著低于氯吡格雷組[15]。該藥目前已經(jīng)在全球多地區(qū)上市,多數(shù)指南推薦替格瑞洛用于行 PCI 治療的 ACS 患者 (Ⅰ, B), 推薦負(fù)荷劑量 180 mg, 維持劑量 90 mg 每日 2 次。其主要不良反應(yīng)包括: (1) 出血。 (2) 呼吸困難。 (3) 心動(dòng)過緩異。

　　5 坎格瑞洛 坎格瑞洛結(jié)構(gòu)類似三磷酸腺苷 (ATP), 在機(jī)體內(nèi)可逆性抑制血小板 P2Y12 受體。與替格瑞洛相似, 坎格雷洛亦為原形藥、不需要經(jīng)肝臟代謝即可直接產(chǎn)生抗血小板作用?？哺袢鹇迤鹦Э?藥效強(qiáng)度與靜脈注射劑量呈正比, 半衰期為 3~5 min, 停止給藥后血小板功能可在 60 min 內(nèi)恢復(fù)[16]。 Steg 等的薈萃分析共入組 25107 例患者, 經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn), 與氯吡格雷比較, 坎格雷洛顯著降低一級(jí)終點(diǎn)事件 (全因死亡、心肌梗死、 48 h 缺血驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建及支架內(nèi)血栓) 19%, 顯著降低支架內(nèi)急性血栓事件發(fā)生率 41%; 顯著降低二級(jí)復(fù)合終點(diǎn)事件 (全因死亡、心肌梗死及 48 h 缺血驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建) 發(fā)生率 19%, 且作用優(yōu)勢(shì)可持續(xù)至 30 d, 坎格雷洛僅輕度增加 GUSTO 定義的輕度出血[17]。但坎格瑞洛為靜脈制劑, 這在一定程度上限制了其臨床廣泛使用。

　　6 依利格雷 依利格雷是一種新型的可逆性 ADPP2Y12 受體拮抗劑, 有靜脈及口服兩種劑型。靜脈注射后即刻產(chǎn)生抗血小板作用, 可更好地滿足急診 PCI 的需求。此藥目前仍處臨床研究階段。已有資料顯示: 依利格雷 100 mg 或 50mg, 每日 2 次口服與氯吡格雷首劑 300 mg 或 600 mg 負(fù)荷后以 75 mg 每日 1 次口服相比具有更強(qiáng)的血小板抑制作用; 但依利格雷研究組較氯吡格雷研究組患者手術(shù)穿刺部位的出血并發(fā)癥增多 (11.5% 對(duì) 6.3%)[18]。

　　主要抗血小板藥物作用機(jī)理三：血小板GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑

　　血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體是一種膜結(jié)合蛋白, 由 α 和 β 兩個(gè)亞單位組成, 每個(gè)亞單位都有胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。每個(gè)血小板表面約有 5~8 萬個(gè) GPⅡb/Ⅲa 受體。 GPⅡb/Ⅲa 是纖維蛋白原受體, 在血小板活化并發(fā)生聚集的最后階段, 血小板膜暴露出 GPⅡb/Ⅲa 受體的纖維蛋白原結(jié)合部位, 在 vWF 存在的條件下, 通過纖維蛋白原使血小板相互連接并最終發(fā)生聚集。血小板膜 GPⅡb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原或 vWF 結(jié)合是血小板聚集過程種的最后共同途徑。 GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑均為靜脈制劑, 包括:阿昔單抗 (Abciximab)、 依替巴肽 (Eptifibatide)、 替羅非班 (Tirofiban)、 拉米非班 (Lamifiban) 等。其中, 阿昔單抗是一種嵌入性單克隆抗體, 依替巴肽是一種環(huán)狀七肽, 替羅非班、拉米非班是一種可選擇性結(jié)合于 GPⅡb/Ⅲa 受體的酪氨酸非肽類衍生物。早期研究發(fā)現(xiàn) GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑可顯著降低 PCI 圍術(shù)期缺血事件的發(fā)生。但近年的臨床研究提示: 對(duì)于高危的 ACS 患者, PCI 術(shù)前常規(guī)給予 GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑治療的療效并不優(yōu)于在導(dǎo)管室根據(jù)罪犯血管血栓負(fù)荷決定的選擇性給藥; 對(duì)于非 PCI 患者常規(guī)應(yīng)用 GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑的獲益仍不明確[19]。

　　主要抗血小板藥物作用機(jī)理四： 磷酸二酯酶抑制劑

　　1 雙嘧達(dá)莫 又名潘生丁, 1960 年作為血管擴(kuò)張劑應(yīng)用于臨床, 隨后體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫具有抑制血小板聚集的作用, 因此逐漸被應(yīng)用作為抗血小板藥物。其主要的作用機(jī)制是抑制血小板磷酸二酯酶, 進(jìn)而激活血小板腺苷環(huán)化酶, 使血小板內(nèi)cAMP濃度增高, 起到抗血小板聚集作用。但隨著新型抗血小板藥物的涌現(xiàn), 潘生丁在冠心病中的應(yīng)用已較少見。

　　2 西洛他唑 西洛他唑是喹啉類衍生物, 其本身及代謝產(chǎn)物通過抑制血小板磷酸二酯酶的活性 (特別是磷酸二酯酶 Ⅲ), 進(jìn)而抑制 cAMP 的降解和轉(zhuǎn)化、導(dǎo)致血管內(nèi)及血小板 cAMP 濃度升高, 最終起到擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用。我們新近對(duì)19個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行了 Meta 分析,共納入 7464 例患者, 結(jié)果發(fā)現(xiàn): 對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后的患者, 以西洛他唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)抗血小板 (阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑) 治療較常規(guī)的雙聯(lián)抗血小板 (阿司匹林, 氯吡格雷) 治療顯著減少了最小管徑的晚期丟失和支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生, 降低了靶血管或靶病變的再次血運(yùn)重建率。但與雙聯(lián)抗血小板治療相比, 三聯(lián)抗血小板治療未顯著減少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架內(nèi)血栓等主要終點(diǎn)事件[20]。因此, 西洛他唑應(yīng)適用于植入支架后有再狹窄高風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者, 如合并糖尿病、小血管、長(zhǎng)病變、分叉病變PCI 后等。

　　主要抗血小板藥物作用機(jī)理五：凝血酶受體拮抗劑

　　凝血酶不僅參與機(jī)體正常的凝血過程, 同時(shí)也是重要的血小板激活物, 因而在血栓形成過程中起關(guān)鍵作用。凝血酶主要是通過血小板表面的血小板蛋白酶- 激活受體 (PAR) PAR-1和 PAR-4 介導(dǎo)血小板激活。 PAR-1 拮抗劑可有效抑制凝血酶引起的血小板激活而不影響凝血酶介導(dǎo)的纖維蛋白形成, 且起效迅速, 作用持久。 2012 年 ACC 公布了 PAR-1 拮抗劑 Vorapaxar 的臨床研究結(jié)果。該研究共入選 26449 例既往有心肌梗死、缺血性卒中或外周動(dòng)脈疾病病史的患者, 按 1∶1 隨機(jī)給予 Vorapaxar (2.5 mg/d) 或安慰劑。隨訪 3 年發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較, Vorapaxar 組主要復(fù)合終點(diǎn)事件 (心血管死亡、心肌梗死或卒中)、 次要終點(diǎn)事件 (心血管死亡、心肌梗死、卒中或因再發(fā)缺血導(dǎo)致緊急冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建) 顯著低于對(duì)照組 (9.3% 對(duì) 10.5%, 11.2% 對(duì) 12.4%)。但與安慰劑組比較, Vorapaxar 組 GUSTO 定義的中、重度出血顯著增加 (4.2% 對(duì) 2.5%)。兩組致死性出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.3% 對(duì) 0.2%)[21]。另一 PAR-1 拮抗劑 Atopaxar 的相關(guān)研究尚在進(jìn)行中。

　　綜之, 抗血小板治療是血栓栓塞性疾病、特別是心腦血管疾病最重要的治療措施之一, 阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物仍在臨床一線發(fā)揮重要作用, 但均存在各自的缺陷或不足之處, 如藥物抵抗、消化道損傷、出血風(fēng)險(xiǎn)等。在臨床實(shí)踐中, 我們應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的具體情況, 實(shí)施個(gè)體化的治療方案, 這包括選擇合適的藥物和劑量、監(jiān)測(cè)藥物療效、觀察不良反應(yīng)、及時(shí)調(diào)整治療方案等。隨著新型抗血小板藥物的研發(fā), 我們期待有更優(yōu)秀的抗血小板藥物不斷涌現(xiàn), 以期在顯著提高抗栓療效的同時(shí)不增加更多的出血風(fēng)險(xiǎn)。