他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)理是什么
他汀類(lèi)藥物對(duì)于大家來(lái)說(shuō)都是陌生，很多人都不知道他汀類(lèi)藥物是什么，更加不知道他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)理，那么他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)理是什么呢?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)理是什么的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!
他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)理
1 降血脂作用
他汀又名羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG?CoA)還原酶抑制劑，由于HMG?CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，HMG?CoA還原酶抑制劑通過(guò)對(duì)該酶的特異性競(jìng)爭(zhēng)抑制，從而使內(nèi)源性膽固醇合成減少，降低血清中LDL?C及總膽固醇的水平，增強(qiáng)細(xì)胞表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達(dá)，加速血循環(huán)中LDL和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒清除，是臨床治療高膽固醇血癥和高低密度脂蛋白膽固醇血癥的首選藥物，是臨床上療效明確的調(diào)脂藥[1]。有研究顯示，口服羅伐他汀5mg可使大多數(shù)高脂血癥患者血漿中LDL?C水平減少42%～52%，三酰甘油降低16%，總膽固醇降低30%，載脂蛋白B2減少33%，HDL?C提高8%～13%[2]。多個(gè)隨機(jī)雙盲和安慰劑對(duì)照的臨床研究均證實(shí)，他汀類(lèi)藥物能顯著降低高脂血癥患者的病死率及其心血管事件的發(fā)生率[3]。
2 抗高血壓作用
臨床回顧性分析發(fā)現(xiàn)，高血壓病患者中，使用他汀類(lèi)藥物患者的血壓比不使用者控制的更好，且更易于使血壓<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[4]。大多數(shù)他汀類(lèi)藥物抗高血壓作用的臨床研究亦支持Statins的降壓作用。Strazzullo等[5]薈萃分析發(fā)現(xiàn)與安慰劑組及其他降脂藥比較，他汀類(lèi)藥物可以明顯降低高血壓病患者的血壓;當(dāng)血壓>130/80 mm Hg時(shí)他汀類(lèi)藥物可使收縮壓平均降低4 mm Hg，使舒張壓平均降低1.2 mm Hg，基線(xiàn)血壓越高其降壓作用越明顯，并且與血脂變化無(wú)關(guān)。
3 治療肺高壓的作用
肺高壓(pulmonary hypertension，PH)是最嚴(yán)重而且具有潛在破壞力的慢性肺循環(huán)疾病，臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物能有效減輕甚至逆轉(zhuǎn)PH及肺血管重塑。Kao等[6] 應(yīng)用辛伐他汀(20～80 mg/d)對(duì)16例原發(fā)性或繼發(fā)性PH患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示患者6 min步行距離明顯增加，心輸出量提高，右心室收縮壓降低，同時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)肝功能損害、肌肉壞死或其他他汀類(lèi)藥物的不良事件，PH 的進(jìn)展得到控制。該研究顯示他汀類(lèi)藥物可以在臨床患者中逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的PH。
4 抗心絞痛作用
不穩(wěn)定型心絞痛是臨床發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛治療，在綜合治療基礎(chǔ)上，加用辛伐他汀能明顯改善患者的臨床癥狀和心電圖。江蕓等[7]對(duì)100例不穩(wěn)定型心絞痛患者給予辛伐他汀治療后發(fā)現(xiàn)治療組顯效45例(75.0%)，有效12例(20.0%)，無(wú)效3例(5.0%)，總有效率95%;對(duì)照組顯效20例(50%)，有效7例(17.5%)，無(wú)效13例(32.5%)，總有效率67.5%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
5 抗心律失常作用
目前有較多的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀類(lèi)藥物可以明顯減少心房顫動(dòng)(AF)的發(fā)生、復(fù)發(fā)和維持。Mitchell等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在713例需要用胺碘酮和索他洛爾或植入式心臟復(fù)律除顫器(ICD)治療的室性心動(dòng)過(guò)速與心室顫動(dòng)的患者中，服用他汀類(lèi)藥物可以使室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低40% ，總病死率下降36% ，心源性死亡下降39%，提示他汀治療的益處部分是由于其抗心律失常的作用。Hanna等[9]觀察25 268例左室射血分?jǐn)?shù)低于40%的患者，其中71.3%的患者有高脂血癥，66.8%的患者服用了他汀類(lèi)降脂藥物，結(jié)果表明接受他汀類(lèi)藥物治療的患者房顫發(fā)生率低于未接受降脂治療的患者和無(wú)高脂血癥的患者。經(jīng)多變量分析顯示：使用他汀類(lèi)藥物能明顯降低左心室收縮功能障礙患者房顫的發(fā)生率，并且這種效應(yīng)明顯大于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑，該研究還提示他汀類(lèi)藥物的抗心律失常作用獨(dú)立于其降脂效應(yīng)之外。
6 逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用
他汀類(lèi)藥物抑制心肌細(xì)胞肥大是通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和心肌內(nèi)皮素?1的水平的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的;減輕心肌間質(zhì)纖維化，他汀類(lèi)藥物對(duì)心肌間質(zhì)重構(gòu)的影響表現(xiàn)為2方面：直接抑制I型、III型膠原合成及其mRNA的表達(dá);通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)活性及其平衡來(lái)改善心肌間質(zhì)的重構(gòu)。
7 抗心力衰竭作用
心力衰竭不僅有血流動(dòng)力學(xué)紊亂，還存在著神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂及多種細(xì)胞因子明顯升高，如腫瘤壞死因子、CRP等。大量臨床研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物可以降低CRP，并可減少基線(xiàn)CRP升高患者的未來(lái)冠狀動(dòng)脈事件[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明辛伐他汀干預(yù)可抑制慢性心力衰竭兔心臟擴(kuò)張、室壁增厚、心肌細(xì)胞調(diào)亡，改善心肌重構(gòu)[12]。這可能與他汀類(lèi)藥物具有穩(wěn)定粥樣斑塊，減少冠狀動(dòng)脈事件，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)功能和自主神經(jīng)功能，包括降低心力衰竭時(shí)中樞交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳出，提高心力衰竭時(shí)動(dòng)脈減壓反射的敏感性有關(guān)。
他汀類(lèi)藥物的體內(nèi)過(guò)程
洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝臟內(nèi)將結(jié)構(gòu)中的其內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)才能轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。
相對(duì)于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身為開(kāi)環(huán)羥酸結(jié)構(gòu)，在人體內(nèi)無(wú)需轉(zhuǎn)化即可直接發(fā)揮藥理作用，且該結(jié)構(gòu)具有親水性，不易彌散至其他組織細(xì)胞，極少影響其他外周細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成。
除氟伐他汀外，本類(lèi)藥物吸收不完全。
除普伐他汀外，大多與血漿蛋白結(jié)合率較高。
他汀類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)比較
辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。
美伐他汀(Mevastatin，又稱(chēng)康百汀，Compactin)藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床。主要用于制備它的羥基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。
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