內(nèi)毒素血癥的名詞解釋_發(fā)生的原因_臨床癥狀_治療方法
內(nèi)毒素血癥的名詞解釋
內(nèi)毒素血癥是由于血中細菌或病灶內(nèi)細菌釋放出大量內(nèi)毒素至血液，或輸入大量內(nèi)毒素污染的液體而引起的一種病理生理表現(xiàn)。內(nèi)毒素血癥分為內(nèi)源性和外源性兩大類。內(nèi)毒素血癥臨床癥狀主要決定于宿主對內(nèi)毒素的抵抗力。癥狀和體征有：發(fā)熱，白細胞數(shù)變化，出血傾向，心力衰竭、腎功能減退、肝臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及休克等。
內(nèi)毒素血癥發(fā)生的原因
在嚴重創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激狀態(tài)下可出現(xiàn)：
全身網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，免疫機能下降，腸道吸收的內(nèi)毒素過多而超過機體清除能力;
胃腸道粘膜缺血、壞死、屏障破壞，大量內(nèi)毒素釋放入血;
腸道吸收的內(nèi)毒素因肝功能障礙由側(cè)枝循環(huán)直接入體循環(huán);
某些組織、器官的感染引起外源性內(nèi)毒素入血。
內(nèi)毒素血癥的臨床癥狀
內(nèi)毒素可引起組胺、5-羥色胺、前列腺素、激肽等的釋放，導(dǎo)致微循環(huán)擴張，靜脈回流血量減少，血壓下降，組織灌流不足，缺氧及酸中毒等。
內(nèi)毒素血癥的治療方法
1. 選擇性腸道脫污染
選擇性腸道脫污染(selective decontamination of the digestive tract, SDD)是基于定植抗性原理設(shè)計的一種局部使用胃腸道不吸收的抗生素的給藥方法，選擇性抑制口咽及上消化道潛在致病微生物，而使厭氧菌群不受損傷。經(jīng)過10余年的應(yīng)用，目前對SDD治療的觀點不一： 有的認為 SDD能降低致病菌定植和呼吸道感染，但對死亡率、醫(yī)療費用、住ICU時間以及使用呼吸機時間等有益影響尚不肯定，甚至認為SDD不能生存率。但目前也有報道認為：SDD通過減輕腸道菌群紊亂狀態(tài),減少細菌移位,有利于預(yù)防ANP繼發(fā)感染[14]。
2. 特異性抗內(nèi)毒素制劑
新的抗內(nèi)毒素治療包括中斷內(nèi)毒素合成，結(jié)合或中和其活性，防止其與宿主效應(yīng)細胞相互作用，干擾內(nèi)毒素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路等。治療制劑包括內(nèi)毒素類似物、抗體、亞單位疫苗、多粘菌素結(jié)合柱、重組人蛋白、內(nèi)毒素合成和細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的小分子抑制劑。
(1) 抑制類脂A生物合成
噬菌體產(chǎn)生一小段核苷酸序列，起著反義RNA作用，阻斷合成LPS的細菌合成酶[10]。按此原理設(shè)計的抗G-細菌的藥物，其作用與青霉素相似。抑制脫乙酰化酶制劑之一的L-573655，競爭性地抑制80%～90%的LPS合成，4h內(nèi)快速殺滅大腸桿菌(E. coli)。另一種同類制劑L-161240在E. coli攻擊后立即和6小時可保護小鼠免于致死性腹內(nèi)E. coli感染。3-脫氧-D-甘露-辛酮糖酯胞苷轉(zhuǎn)移酶(CMP-KDO合成酶，可激活KDO摻入到LPS)抑制劑[15]，使類脂A前體聚積，最終殺滅細菌。以該抑制劑預(yù)處理可殺死血清中的95%以上的E. coli，增強補體介導(dǎo)的溶菌作用，增加抗菌藥物的敏感性10倍，并可降低抗菌藥的用量。目前臨床進行了人抗內(nèi)毒素類脂A輕、重鏈可變區(qū)基因的克隆研究，抗體DNA在噬菌體中的重組獲得了成功,為下一步的篩選、表達打下了基礎(chǔ)[16]。Clone45為IgM類抗多粘菌素B(PMB)單克隆抗體。Clone 45具有模擬類脂A的表面抗原結(jié)構(gòu),可作為類脂A的替身和LPS的受體拮抗劑,阻斷內(nèi)毒素誘生炎癥介質(zhì)的致病環(huán)節(jié),起到抗內(nèi)毒素休克的作用[17]。
(2) 抗內(nèi)毒素抗體和疫苗制劑
分離與各種G-致病菌有高度親和力的抗體，制成一種嵌合的IgG1單克隆抗體SDZ219-800，對人內(nèi)毒素血癥有治療作用[12]?？赏M入擴大的Ⅲ期臨床。抗內(nèi)毒素核心糖脂單克隆抗體(抗R595單克隆抗體) 具有防治腹腔感染伴MOD時代謝紊亂的代謝調(diào)理作用[18]。同樣，抗內(nèi)毒素核心糖脂抗體(抗J5血清)能夠明顯改善腹腔感染伴MODS的代謝紊亂,對高分解代謝具有顯著的調(diào)理作用[19]。
主動免疫：脫毒LPS疫苗(針對LPS的核心糖脂)，采用E. coli J5 galE變異株的脫乙?；疞PS與B型腦膜炎球菌的一種外膜蛋白結(jié)合。在實驗動物中顯示高度的免疫原性和良好的耐受性[20]。產(chǎn)生的多克隆抗體可結(jié)合到一些G-桿菌的LPS核心區(qū)，保護動物免于致死量內(nèi)毒素攻擊和G-細菌的侵襲性感染。
(3)殺菌/通透性增加蛋白
殺菌/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein ,BPI)是人的一種內(nèi)源性蛋白，主要存在于嗜中性白細胞的初級顆粒中。其V形結(jié)構(gòu)的分子氨基端與羧基端呈平面對稱，許多氨基酸形成一疏水性的囊，容納LPS的類脂A。BPI與內(nèi)毒素呈高度親和性地結(jié)合。并有效地清除循環(huán)中的內(nèi)毒素。重組BPI蛋白和23Kda的氨基端部分對內(nèi)毒素攻擊的健康志愿者和G-細菌攻擊的動物均有效。BPI能增加G-細菌外膜的通透性而具抗菌性質(zhì)[21]。但重組BPI血清t1/2短(2～4min)，需要大劑量連續(xù)靜脈注射給藥。目前國內(nèi)亦有報道BPI對腹腔感染膿毒癥大鼠有明顯的治療作用,其機制與其拮抗內(nèi)毒素活性有關(guān)[21]。
BPI模擬肽對LPS所致小鼠死亡有明顯的保護作用及預(yù)防作用,并有一定的量效關(guān)系及時效關(guān)系。所以，BPI模擬肽,不僅保留了BPI特異性和LPS的特性,而且對LPS攻擊小鼠具有更強的保護作用[22]。
(4) 重建高密度脂蛋白
高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)有結(jié)合細菌內(nèi)毒素的高度親和力，HDL-LPS復(fù)合物相當穩(wěn)定。通過LPS結(jié)合蛋白或可溶性CD14的短程穿梭輸運到HDL。一旦LPS吸附到HDL微粒上就可以通過肝廓清機制被有效地從循環(huán)中清除，故HDL可作為內(nèi)源性LPS清除系統(tǒng)。以血液供體重建的HDL作Ⅰ期臨床實驗，注射重組HDL能有效地阻斷LPS促炎癥細胞因子合成與限制其血液學(xué)毒性[23]。
多粘菌素B結(jié)合柱(PMX-F)：多粘菌素B(polymyxin B， PMX)能中和內(nèi)毒素，將PMX固定于不溶性纖維上形成PMX-F，用作直接血液灌注(direct haemoperfusion, DHP)的主要成分，既能防止PMX(有中性神經(jīng)系統(tǒng)及腎毒性)進入全身循環(huán)又能結(jié)合內(nèi)毒素。動物實驗及Ⅱ期臨床研究均有較好效果[24]。
(5) LPS拮抗劑
E-5531是根據(jù)莢膜紅細菌(一種無毒的細菌)的類脂A結(jié)構(gòu)而合成的一種內(nèi)毒素拮抗劑，可抑制其它G-細菌誘導(dǎo)的細胞因子產(chǎn)生。E-5531在細胞表面受體水平上拮抗LPS的活性，其與細胞表面的親和力大于大腸桿菌的類脂A，該抑制作用是類脂A特異性的誘導(dǎo)細胞激活。E-5531在體內(nèi)、體外能有效而特異地拮抗LPS誘導(dǎo)的固定的和循環(huán)中的細胞釋放介質(zhì)[25]。E-5531與殺菌型的抗菌素合用可抵消后者所致細胞壁裂解后釋出的內(nèi)毒素，用于治療G-細菌引起的膿毒癥有效。
(6) 抗CD14抗體
CD14在單核巨噬細胞信號傳導(dǎo)中有極為重要的作用。由于作為LPS在細胞膜上的結(jié)合位點的抗原決定基與可溶性CD14 是同一物質(zhì)，故研制一種單克隆抗體阻斷LPS結(jié)合到CD14并傳遞免疫效應(yīng)細胞活化的信號[26]?？笴D14抗體用于膿毒性休克的治療正在進行臨床前評價。
(7) LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑
酪氨酸激酶和絲裂原激活蛋白激酶與LPS細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。抑制酪氨酸激酶可保護G-細菌性膿毒癥時的腹膜炎犬[27]。
TYR，一種酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制巨噬細胞中介的炎性產(chǎn)物來治療LPS和G—細胞引起的內(nèi)毒素性休克[28]。
(8)LF-33，一種乳鐵傳遞蛋白起源的縮氨酸，可以中和體內(nèi)的存在的內(nèi)毒素，降低LPS濃度，是一種有發(fā)展前景的藥物[29]。
(9)抗內(nèi)毒素單鏈抗體
構(gòu)建抗內(nèi)毒素(LPS)單鏈抗體基因,并嘗試其在E,coli中的表達。目前已經(jīng)成功地構(gòu)建了鼠抗LPS ScFv基因,并在E.coliJM109中表達了GST-ScFv融合蛋白[30]。
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